首页 > 文章详情

袁宇宁教授：以MRD为导向的泽布替尼联合疗法，推动经治高危CLL迈向深度缓解与长期生存

10月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为常见的惰性B细胞肿瘤，其治疗格局因靶向药物的应用已发生深刻变革，患者预后显著改善。然而，复发/难治性（R/R）CLL，特别是伴有高危遗传学异常或既往靶向治疗失败的患者，其临床管理仍面临选择有限与高进展风险的双重挑战。

在此背景下，以微小残留病（MRD）为导向的限时治疗策略日益成为研究焦点。该模式通过联合不同机制的药物，旨在诱导深度缓解，并依据MRD动态决定治疗时长，追求停药后的持续疗效。

新一代BTK抑制剂泽布替尼以其高选择性和良好安全性，成为此类联合方案的理想基石。CLL2-BZAG研究正是评估了MRD指导下的泽布替尼、维奈克拉与奥妥珠单抗三联方案在R/R CLL患者中的表现。【肿瘤资讯】特邀广东医科大学附属医院袁宇宁教授，对该研究数据进行深度剖析与点评，内容如下。

图1.png

18个月PFS率96%：含泽布替尼限时三联疗法为经治CLL患者带来持续生存获益

CLL2-BZAG是一项正在进行的、由研究者发起的II期临床试验，共纳入42例既往接受过治疗且符合国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）治疗指征的CLL患者。

在诱导治疗阶段，对于存在肿瘤溶解综合征（TLS）高风险的CLL患者，研究者首先给予2个周期（每周期28天）可选的苯达莫司汀减瘤治疗。随后，所有入组患者依次接受奥妥珠单抗（第1周期第1/2、8、15日给药，后续每周期第1日给药，剂量为1000mg）、泽布替尼（第2周期开始，160mg每日两次口服）和维奈克拉（第3周期开始，经5周剂量递增方案治疗后，达到400mg每日一次口服），三药联合诱导治疗6个周期。该研究的诱导治疗阶段共计8个周期。

诱导治疗结束后，CLL患者进入维持治疗阶段（每周期84天），该阶段的治疗时间由MRD状态决定。具体而言，当CLL患者连续两次检测均达到外周血MRD阴性（<10^-4）水平后即可停药，最长治疗时间不超过24个月。研究主要终点是6个周期三联方案治疗后（即诱导治疗结束时）在外周血中达到uMRD的患者比例。

该研究最终纳入40例可进行疗效评估的患者，中位年龄为64岁，既往接受治疗的中位线数为1线。入组患者中，37.5%的患者存在TP53突变或缺失，77.5%的患者为免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因未突变。值得注意的是，45%的患者既往接受过BTKi治疗，17.5%的患者既往接受过维奈克拉治疗，其中12.5%的患者同时接受过这两类药物治疗。总体而言，50%的患者既往接受过BTKi和/或维奈克拉治疗。

中位随访21.5个月，40例CLL/SLL患者均达到最终的疗效评估节点。研究结果显示，在完成6个周期的三联方案诱导治疗后，所有患者均获得缓解，总缓解率（ORR）达到100%。其中，21例（52.5%）CLL患者在外周血中实现了uMRD。

随着治疗的持续，CLL患者的缓解程度不断加深，在第一个维持治疗周期后MRD阳性率从47.5%降至23.5%，第二个维持治疗周期后进一步降至12.5%。在整个研究期间，所有患者的最佳uMRD率（即在任何时间点达到uMRD）高达85%。既往接受过BTKi和/或维奈克拉治疗的患者以及携带TP53异常的患者，同样获得了80%的最佳uMRD率（图1）。

图2.png

图1.入组患者的外周血uMRD率

生存数据显示，中位无进展生存期（PFS）为29.1个月，研究者估计的18个月PFS率为96%（图2A）。各关键亚组，包括既往接受过BTKi和/或维奈克拉治疗的患者（90%）、伴有TP53异常的患者（100%）及接受过（92.9%）和未接受过（100%）苯达莫司汀减瘤治疗的患者，研究者估计的18个月PFS率相似；中位总生存期（OS）未达到，研究者估计的18个月OS率为96.8%（图2B）。截至末次随访时，仅有2例患者出现疾病进展，且无需启动后续CLL治疗。

图3.png

图2.入组患者的PFS（A）和OS（B）情况

在安全性方面，该三联方案的耐受性良好，未观察到非预期的毒性事件。研究中最常见的不良事件（AE）包括COVID-19、腹泻、输液相关反应、血小板减少症、恶心、疲劳和中性粒细胞减少症；最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少症、COVID-19、血小板减少症和肺炎。该研究报告了2起死亡病例，均与COVID-19相关。

此外，研究者对比了在CLL患者中，基于多参数流式细胞术的MRD检测与基于液滴数字PCR（ddPCR）的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，两者结果的一致性情况。在281份样本中，两检测技术的结果一致性为87.2%。而在36份结果不一致的样本中，63.9%的样本表现在流式细胞术检测提示uMRD的情况下，特异性ctDNA仍为阳性。此外，研究期间未检测到已知的BTK或BCL2耐药突变的出现。

综上所述，这种基于MRD指导的、包含泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗的限时三联疗法，在经治的、携带高危遗传因素的R/R CLL患者中，展现出显著的疗效。

专家点评

袁宇宁教授：当前，CLL的临床管理已进入一个新时期，其核心目标是在追求深度缓解的同时，探索限时治疗的可能性。然而，对于经治患者，尤其是那些曾接受BTKi或BCL-2抑制剂治疗，或携带TP53突变等高危因素的群体，现有治疗手段仍显不足，难以达成深度缓解，且面临疾病进展风险，这构成了当前临床的主要难题。以MRD为指导的限时策略，为此提供了新的解决方向。

CLL2-BZAG研究是这一理念下的关键实践。该研究设计的泽布替尼、维奈克拉与奥妥珠单抗三联限时方案，科学且务实。奥妥珠单抗强化免疫介导的细胞清除，泽布替尼高效阻断BCR信号通路，维奈克拉则直接诱导肿瘤细胞凋亡，三者机制互补，有望协同实现快速且深度的疾病控制。其创新之处在于，将连续两次外周血检测不到MRD（uMRD）作为停药指征，为经治CLL探索了一条明确的限时治疗路径。

研究显示的疗效结果卓著。所有可评估患者均达到客观缓解，ORR为100%。随着疗程推进，缓解深度不断加深，最佳uMRD率高达85%。更具临床意义的是，在既往接受过BTKi和/或维奈克拉治疗的亚组中，最佳uMRD率仍达80%，这强有力地证实了该联合方案能够克服既往靶向治疗可能诱导的耐药性，为经治患者提供了突破性的选择。

生存数据进一步支持了该方案的长期价值。中位随访21.5个月时，全组患者的中位无进展生存期（PFS）为29.1个月，18个月PFS率高达96%。值得注意的是，在TP53异常、既往BTKi/维奈克拉经治等各类高危亚组中，均观察到一致的PFS获益，表明该方案对不同高危人群均能带来持久的疾病控制。

在安全性方面，治疗期间未出现新的非预期安全信号，整体耐受性良好。最常见的不良事件与各单药已知的安全性谱相符，且多数为1-2级，通过临床常规干预即可有效控制。良好的安全性为该方案在经治患者中的持续应用提供了关键保障。

总而言之，CLL2-BZAG研究证实，以泽布替尼为核心的三联方案为经治CLL患者提供了兼具卓越疗效与可控安全性的治疗新选项。以MRD为导向的限时策略，为实现深度缓解并最终有限期停药开辟了可行之道。随着MRD检测技术的精进与个体化治疗的普及，此模式有望重塑经治CLL的治疗范式，助力更多患者实现长期生存与生活质量的提升。

袁宇宁

主任医师

广东医科大学内科教研室副主任
广东医科大学附属医院大内科副主任

参考文献

[1] Moritz Fürstenau, Sandra Robrecht, Christof Schneider, et al. MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood 2025; 145 (12): 1282–1292.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey