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破局而立，精准领航：泽尼达妥单抗重塑HER2阳性BTC治疗新格局

10月26日

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胆道肿瘤（biliary tract cancer，BTC）是消化系统最具侵袭性的恶性肿瘤之一。国家癌症中心数据显示，2022年我国新发病例 3.11 万，死亡 2.45 万，发病与死亡比接近 1∶1，疾病负担沉重^[1]。约 70% 患者初诊时已丧失可切除机会，系统治疗成为主要干预手段。现行标准一线方案为吉西他滨联合顺铂＋PD-(L)1 抑制剂^[2]，然而中位无进展生存期（mPFS）仅为 6.5 个月，逾七成患者在 12 个月内出现进展；二线及以后治疗手段匮乏，指南仅推荐氟尿嘧啶类联合奥沙利铂化疗，客观缓解率（ORR）不足 5%，中位总生存期（mOS）约 4~6 个月，临床获益极为有限，亟须更为有效的治疗手段。

2025 年 5 月，国家药品监督管理局（NMPA）批准泽尼达妥单抗上市，用于“既往接受过全身治疗的 HER2 高表达（免疫组化 3+）不可切除局部晚期或转移性 BTC”患者，标志着我国首次拥有针对 HER2 阳性 BTC 的靶向治疗选择，为晚期后线BTC患者治疗带来新希望。

本期特邀专家——郝纯毅教授

郝纯毅教授

北京大学肿瘤医院

教授，博士生导师
北京大学肿瘤医院国际合作部主任，大外科常务副主任
北京大学肿瘤医院软组织和腹膜后肿瘤中心主任，肝胆胰外二病区主任
英国卡迪夫大学名誉教授
中国临床肿瘤学会“CSCO胰腺癌专家委员会”前任主任委员
中国医促会软组织肿瘤专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会“CSCO胃肠神经内分泌瘤专家委员会”副主任委员
中国肿瘤微创治疗技术创新战略联盟副主任委员
中华医学会外科学分会胰腺学组委员
中国医促会肝癌专家委员会秘书长
中国临床肿瘤学会常务理事
中国国际医学交流与促进会常务理事
享受国务院特殊津贴专家

全球首创双特异性抗体，机制驱动疗效升级

泽尼达妥单抗是一种靶向HER2的双特异性抗体，在结构设计上实现了重要突破。不同于曲妥珠单抗仅结合HER2胞外区（ECD）的ECD4结构域，或帕妥珠单抗特异性结合ECD2结构域，泽尼达妥单抗可同时识别并结合HER2的ECD2和ECD4两个功能域。这一独特的双靶向设计，使其能够以“反式”模式桥接两个不同的HER2分子，诱导形成更为稳定的HER2受体簇集（clustering），从而在空间构象上更有效地阻断HER2介导的信号通路^[3]。

从作用机制来看，这种受体簇集不仅显著抑制了HER2与HER家族其他成员（如HER3）的异源二聚化，也全面阻断了其同源二聚化，实现对HER2信号通路的深度抑制。同时，泽尼达妥单抗可高效促进HER2受体的内化、降解与膜表面下调，进一步削弱肿瘤细胞的生存信号^[3]。

在效应功能方面，其Fc段不仅保留并增强了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和吞噬作用（ADCP），更展现出曲妥珠单抗和帕妥珠单抗所不具备的补体依赖性细胞毒作用（CDC），从而通过多重免疫效应机制协同增强抗肿瘤活性^[3]。

这种由结构创新所驱动的“信号阻断+免疫清除”双重优势，形成了从靶点抑制到肿瘤细胞清除的完整作用链条。正是由于其更全面的信号阻断能力和多维度的效应功能，才得以在临床前模型中展现出显著优于传统单抗的抗肿瘤活性，为其在HER2阳性肿瘤治疗中实现更深层次、更持久的疗效提供了坚实的生物学基础。机制的升级直接转化为治疗效能的提升，体现了靶向治疗从“有效抑制”向“深度缓解”迈进的创新方向。

“1+1>2”, 泽尼达妥单抗擎启BTC HER2治疗新纪元

创新的双特异性抗体结构带来了全面提升的疗效获益，通过HERIZON-BTC-01研究证实了泽尼达妥单抗为胆道肿瘤患者带来了令人惊喜的三倍生存获益。HERIZON-BTC-01研究是一项全球、单臂、IIb期、开放标签研究（NCT04466891），共入组了87例既往经治HER2阳性BTC患者中，是目前报道的在HER2扩增胆道癌（BTC）领域最大规模的治疗探索研究^[4]。该研究入组了至少经过一种含吉西他滨方案治疗后进展的HER2扩增的BTC患者。研究根据HER2免疫组织化学（IHC）评分，患者被分为两个队列：队列1（IHC 2+或3+；HER2阳性）和队列2（IHC 0或1+）。患者接受20mg/kg泽尼达妥单抗 Q2W。研究的主要终点为通过独立中心审查（ICR）评估的队列1中的客观反应率（ORR）。

结果显示，泽尼达妥单抗在后线HER2阳性队列中展现出显著的疗效和良好的安全性：

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HER2阳性BTC人群ORR为41.3 %(95%CI 30.4%~52.8%)，IHC 3+人群达51.6%（38.6%~64.5%）；中位起效时间为1.8个月，76%的患者首次评估即缓解；
HER2阳性BTC人群 mPFS为5.5个月（95%CI 3.6~7.3个月），IHC 3+人群达7.2个月（95%CI 5.4~9.4个月）；
HER2阳性BTC人群 mOS为15.5个月（95%CI 10.4~18.5个月），IHC 3+人群达18.1个月（95%CI 12.2~23.2个月）。

2025年ASCO会议上发表的一项研究，更直接地对比了HERIZON-BTC-01的研究数据和真实世界中接受二线化疗的HER2 IHC 3+ BTC患者的疗效。研究采用标准化死亡率比（SMR）加权法校正基线关键预后因素的潜在不平衡^[5]，结果如下：

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mPFS：泽尼达妥单抗：7.26个月（95%CI 5.35~10.87个月），传统二线化疗：2.30个月（95%CI 1.77~4.66个月）， HR 0.47（95%CI 0.23~0.95）。
mOS：泽尼达妥单抗：18.07个月（95%CI 13.44~23.49个月）；传统二线化疗：3.29个月（95%CI 1.77个月-NR）；HR 0.29（95%CI 0.13~0.63）。

从令人瞩目的临床疗效数据中，可以清晰地提炼出泽尼达妥单抗在治疗HER2阳性BTC中的两大核心优势：

其一，起效迅速、缩瘤强劲，实现早期深度缓解。近80%的患者在首次肿瘤评估时即达到客观缓解，其中超过半数患者实现显著的肿瘤退缩。这一快速起效的特征不仅体现了药物强大的生物学活性，更使患者在治疗早期即可获得明确的临床获益信号，显著增强治疗信心，改善依从性，为后续长期管理奠定良好基础。

其二，生存获益显著，实现BTC治疗的历史性突破。BTC是一种预后极差的恶性肿瘤，既往国内尚无抗HER2靶向药物获批。在二线治疗中，FOLFOX方案的mOS仅为约6个月，真实世界中传统化疗的生存时间甚至不足4个月。而泽尼达妥单抗单药治疗使患者的mOS突破性延长至18.1个月，实现“超过三倍的生存获益”，彻底改写了该人群的治疗格局，标志着HER2阳性BTC正式迈入精准治疗新时代。

在安全性方面，泽尼达妥单抗整体耐受性良好。在关键研究中，3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为20.7%，未观察到5级TRAE。最常见的TRAE包括腹泻（所有级别36.8%，3~4级4.6%）、输液相关反应（所有级别33.3%，3~4级1.1%）以及左心室射血分数（LVEF）下降（所有级别10.3%，3~4级3.4%），多数为1~2级且可控可逆，经规范管理后多可缓解，未对整体治疗进程造成显著影响。

引领规范，凝聚共识，泽尼达妥单抗获多项权威指南推荐

凭借显著的临床疗效与良好的安全性特征，泽尼达妥单抗已获得多项国内外权威指南的认可与推荐，成为推动HER2阳性BTC治疗规范化与精准化的重要力量。

NCCN胆道肿瘤临床实践指南（2025.V2）：明确推荐泽尼达妥单抗用于在系统治疗中进展的HER2阳性（IHC 3+）BTC患者，作为2A类证据纳入二线治疗选择，体现了国际权威指南对其临床价值的高度认可。
《胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）》：指出HER2阳性（定义为IHC 3+，或IHC 2+且FISH/CISH证实扩增阳性）的晚期BTC患者在接受二线及以上治疗时可显著获益，推荐泽尼达妥单抗作为潜在治疗选择（证据等级2，推荐强度A），为国内临床实践提供了有力指导。
2025 ESMO临床实践指南—胆道肿瘤的管理：将泽尼达妥单抗列为既往接受过治疗的HER2阳性BTC患者的推荐方案之一（推荐等级III，证据等级A），进一步巩固其在全球范围内的治疗地位。

此外，泽尼达妥单抗的临床探索正积极向一线治疗推进。目前多项研究正在评估其联合吉西他滨+顺铂±PD-(L)1抑制剂在初治HER2阳性晚期BTC患者中的疗效与安全性，旨在进一步前移治疗时机，提升整体治疗深度。

展望未来，以泽尼达妥单抗为代表的新型抗HER2靶向药物，正推动BTC治疗模式从“后线挽救”向“前线强化”转变。随着联合策略的不断优化，尤其是与化疗、免疫治疗的协同探索，有望突破现有疗效瓶颈，为更多HER2阳性BTC患者带来持久缓解与生存获益，开启精准靶向治疗的新篇章。

参考文献

[1] Bingfeng Han, Rongshou Zheng, Hongmei Zeng, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.
[2] 中国临床肿瘤学会(CSCO) 胆道恶性肿瘤诊疗指南 2024.
[3] Nina E Weisser, Mario Sanches, Eric Escobar-Cabrera, et al. An anti-HER2 biparatopic antibody that induces unique HER2 clustering and complement-dependent cytotoxicity. Nat Commun. 2023 Mar 13;14(1):1394.
[4] James J Harding, Jia Fan, Do-Youn Oh, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):772-782.
[5] Richard D. Kim, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL. Survival outcomes for zanidatamab-hrii compared to chemotherapy in previously treated HER2-positive (IHC3+) biliary tract cancer (BTC): HERIZON-BTC-01 vs a real-world (RW) external control arm (ECA). 2025 ASCO. Abs 4101.

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
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