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真实世界研究揭示，特立妥单抗治疗下CMV DNA血症的高发生率及其预后影响

10月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

特立妥单抗 (Teclistamab）作为首个于2024年6月获NMPA批准用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的BCMA×CD3双特异性抗体，为国内后线治疗带来了重要进展。然而，其应用中的感染风险，特别是巨细胞病毒（CMV）再激活，认知尚不充分。近期一项发表于Blood Neoplasia的研究为临床实践提供了关键数据：在接受特立妥单抗治疗的RRMM患者中，CMV DNA血症的发生率高达52.2%，远超既往认知。更为重要的是，CMV DNA血症的出现与更低的肿瘤缓解率、更高的继发感染风险以及更短的总体生存期（OS）显著相关，提示CMV管理或将成为优化特立妥单抗疗效的关键一环。

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突破既往认知：系统监测揭示特立妥单抗治疗下CMV DNA血症的真实发生率

长期以来，临床对于特立妥单抗治疗期间CMV再激活的风险认知，多源于早期临床试验及部分汇总分析的数据，其报告的发生率普遍在5%至8%之间¹。这一数字使得CMV再激活在众多感染并发症中，似乎并未引起足够的重视。然而，本次发表的研究彻底颠覆了这一传统认知。

该项单中心回顾性研究在中位随访5.8个月后，分析了23名经多线治疗（中位治疗线数：6）的RRMM患者的数据——这些患者特征与特立妥单抗在国内获批的适应症人群（既往至少接受过三线治疗，包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体）高度重合。结果显示，在特立妥单抗治疗后，高达12名患者（52.2%）出现了CMV DNA血症（定义为CMV DNA > 500 拷贝 IU/mL），中位病毒载量为2295.5 IU/mL。CMV DNA血症的中位发生时间为治疗后54天。这一数据与近期另一项采用常规月度监测的研究中观察到的49%的发生率高度一致²。两个独立研究的相似结果共同指向一个可能性：既往报道的低发生率，或许是因缺乏系统性监测策略而导致的严重低估。这一发现，无疑为临床重新评估特立妥单抗相关感染风险谱敲响了警钟。

从病毒血症到不良预后：CMV再激活如何影响多发性骨髓瘤患者的临床结局

CMV再激活并非仅仅是实验室检测指标的异常，其对患者的临床结局产生了实质性的负面影响。研究详细描绘了从病毒再激活到临床预后恶化的完整链条。

首先，在临床表现上，CMV DNA血症并非“沉默”。在12名检出CMV DNA的患者中，高达75%的患者表现出相关临床症状，包括疲劳、肝酶异常、发热、白细胞及血板减少等。更有5名患者（42%）符合CMV综合征的诊断标准，显示出明显的临床疾病负担。面对CMV再激活，11名患者接受了抗病毒治疗（主要为口服缬更昔洛韦），治疗的中位病毒清除时间为26天。然而，并非所有患者都能顺利完成治疗，有4名患者在病毒清除前因骨髓瘤疾病进展死亡，这凸显了CMV再激活在这些重度经治患者中所带来的复杂管理挑战。

其次，CMV DNA血症的出现，预示着患者免疫功能的普遍受损，使其更易遭受其他病原体的侵袭。数据显示，发生CMV DNA血症的患者，其继发其他类型感染（包括细菌、病毒和真菌感染）的风险显著高于未发生者（67% vs 27%, P=.003）。

最为关键的是，CMV再激活与抗肿瘤疗效及患者的长期生存紧密相连。

影响肿瘤缓解与生存结局：CMV再激活对患者的治疗反应和长期生存均产生了负面影响。在缓解深度上，发生CMV DNA血症的患者组，其完全缓解（CR）率远低于对照组（33% vs 73%）。在生存方面，其总体生存期（OS）也显著较短（Log-rank, P=.0461）。值得注意的是，尽管缓解深度和生存受损，两组间的缓解持续时间（DoR）并无统计学差异，这可能提示CMV再激活主要影响的是患者达到并维持深度缓解的能力，以及应对后续挑战（如感染）的整体健康状况。

这些数据有力地证明，CMV再激活是影响特立妥单抗治疗RRMM患者临床结局的关键负面因素。

探寻高发背后的免疫机制：T细胞耗竭或为CMV再激活的关键驱动因素

为何在特立妥单抗治疗下，CMV再激活的发生率如此之高？研究者对潜在的风险因素进行了探索。分析发现，尽管基线IgG CMV血清阳性率在CMV DNA血症患者中更高（91.7% vs 45.5%），但绝对淋巴细胞计数（ALC）水平——这一传统的免疫低下评估指标，在本研究中并未显示出预测价值。

研究者据此推测，其背后可能存在更为复杂的免疫学机制。特立妥单抗通过连接T细胞与骨髓瘤细胞，介导一种强力且持续的T细胞激活。这种非生理性的长期激活，可能导致T细胞，尤其是CMV特异性T细胞的功能耗竭³。在这种状态下，原本被免疫系统有效压制的潜伏CMV病毒，便可能“乘虚而入”，引发再激活。这提示临床医生，在评估患者免疫状态时，单纯的细胞计数或许不足以反映其功能全貌。

编者按

尽管存在单中心、小样本量等局限性，本研究的发现仍具有重要的临床指导意义。它清晰地揭示了特立妥单抗治疗中CMV再激活的高发性及其对预后的严重影响。

基于此，未来的临床实践和研究或需考量以下几点：

重新审视监测策略：对于接受特立妥单抗治疗的患者，尤其是基线CMV血清学阳性的高风险人群，是否应建立常规的CMV DNA前瞻性监测方案，值得深入探讨。
探索预防性治疗：早期识别并进行抗病毒干预，是否能够有效预防CMV综合征的发生，并改善患者的肿瘤治疗反应及长期生存，亟待前瞻性临床研究的验证。
深化机制研究：未来需要更大规模的研究来验证本研究的发现，并结合更精细的免疫学检测（如CMV特异性T细胞功能分析），以阐明特立妥单抗治疗下CMV再激活的确切机制，为制定更精准的防治策略提供依据。

总之，这项研究为特立妥单抗的临床应用提供了宝贵的真实世界证据，强调了在享受T细胞重定向疗法带来生存获益的同时，必须高度关注并科学管理相关的机会性感染风险。

参考文献

1. Mazahreh F, Mazahreh L, Schinke C, et al. Risk of infections associated with the use of bispecific antibodies in multiple myeloma: a pooled analysis. Blood Adv. 2023;7(13):3069-3074.
2. Cani L, Scott SA, Joseph NS, et al. Risk of infections in multiple myeloma patients treated with bispecific antibodies. Blood. 2024;144(suppl 1):3311.
3. Verkleij CPM, O'Neill CA, Broekmans MEC, et al. T-cell characteristics impact response and resistance to T-cell-redirecting bispecific antibodies in multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2024;30(14):3006-3022.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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