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一项前瞻性队列研究：奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性合并TP53共突变的晚期NSCLC患者的有效性分析

10月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

奥希替尼是第三代EGFR-TKI的代表性药物，创新性引入嘧啶母环作为结构基础，可选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M获得性耐药突变，展示出高效低毒的抗肿瘤作用，此外还有血脑屏障穿透能力，对CNS病灶也有显著的抗肿瘤活性^1-4。c2023年，以奥希替尼为基石的联合治疗方案，站在巨人的肩膀上完成历史性的超越，开启了联合治疗新时代。III期FLAURA2研究的结果显示⁵，奥希替尼联合含铂化疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益，研究者评估的中位PFS分别为25.5个月和16.7个月，HR=0.62（95% CI 0.49-0.79），BICR评估的中位PFS为29.4个月和19.9个月，HR=0.62（95% CI 0.48-0.80），无论是研究者评估的还是BICR评估的中位PFS在数值上均显著延长了约9个月。对于基线合并CNS转移的患者，中位PFS分别为24.9个月和13.8个月，HR=0.47（95% CI 0.33-0.66），中位PFS在数值上延长了约11个月，CNS CR高达59%。对于L858R突变阳性患者，中位PFS分别为24.7个月和13.9个月，HR=0.63（95% CI 0.44-0.90），中位PFS在数值上也延长了约11个月。虽然OS尚未成熟（中位随访31.7个月，成熟度41%），但第二次期中分析提示，OS HR=0.75（95% CI 0.57-0.97），可观察到明显的获益趋势⁶。

但奥希替尼的疗效还是会受到多种因素的影响和限制，其中一个主要的因素是TP53共突变。TP53是一种抑癌基因，在维持基因组稳定、促进细胞应激反应以及多种细胞反应中发挥着至关重要的作用。在晚期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者中，约50%-60%的患者同时存在TP53突变。现有研究一致表明，TP53突变的存在会导致EGFR-TKI治疗的有效性降低。FLAURA2研究证明，奥希替尼联合化疗可以强化奥希替尼的疗效，既往小样本探索性研究也有类似结论，更加肯定了一线联合化疗的必要性。本研究旨在评估EGFR敏感突变阳性和TP53共突变阳性的晚期NSCLC患者一线接受奥希替尼联合化疗的有效性和安全性⁷。

患者特征：本研究共纳入108例患者，其中47例患者接受奥希替尼联合化疗治疗，51例患者接受奥希替尼单药治疗。患者中位年龄为59.0岁，65.3%的患者为女性，76.5%的患者无吸烟史，14.3%为IIIb-IIIc期不可切NSCLC患者，43例患者（43.9%）为EGFR第19外显子缺失突变（Ex19Del），55例患者（56.1%）为EGFR第21外显子L858R突变（L858R），37例患者（37.8%）合并中枢神经系统（CNS）转移，9例患者（9.2%）合并肝转移，30例患者（30.6%）合并胸膜转移或恶性胸腔积液，39例患者（39.8%）合并骨转移。化疗的中位使用周期数为4个周期。此外，还有20例既往接受胸部放疗的患者在接受奥希替尼维持治疗期间也纳入了本研究。两组患者的基线特征衡性可比⁷。

^{表1 ：患者基线特征。}

有效性分析：整个队列患者的中位随访时间为20.0个月，奥希替尼联合化疗组患者的中位随访时间为18个月，奥希替尼单药治疗组的中位随访时间为21.5个月。整个队列患者的客观缓解率（ORR）为76.5%，疾病控制率（DCR）为92.9%，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组患者的ORR分别为78.7%和74.5%（p=0.64），DCR分别为95.7%和90.2%（p=0.44）。至数据截止，共观察到42个疾病进展事件（42.9%），其中奥希替尼联合化疗组观察到19个疾病进展事件（成熟度40.4%），奥希替尼单药组观察到23个疾病进展事件（成熟度45.1%）。整个队列患者的中位PFS为23.1个月，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的中位PFS分别为26.0个月和20.7个月（p=0.34），12个月、18个月和24个月的PFS率分别为81.3%、62.0%、53.1%和64.9%、57.5%、40.8%。由于数据尚未成熟，两组总生存期（OS）尚未报告⁷。

图1：所有患者的PFS生存曲线。

既往研究结果提示，EGFR 19Del突变阳性患者和EGFR L858R突变患者接受奥希替尼治疗的疗效结果并不相同，突变亚型可能会影响治疗决策，因此本研究按照不同的EGFR突变亚型进行了亚组分析。在无论接受奥希替尼联合化疗还是接受奥希替尼单药治疗的患者中，19Del突变阳性患者和L858R突变阳性患者的中位PFS分别为21.7个月和22.7个月（p=0.74）。与19Del突变阳性患者相比，L858R突变阳性患者可以从奥希替尼联合化疗的治疗中获益趋势更多，中位缓解持续时间分别为NR和20.6个月（p=0.15）。对于L858R突变阳性的患者，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的中位PFS分别为NR和16.8个月（p=0.02），对于19Del突变阳性的患者，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的中位PFS分别为20.6个月和NR（p=0.31）⁷。

图2：（a）按照EGFR敏感突变亚组（19Del/L858R）进行分层的接受奥希替尼联合化疗或奥希替尼单药治疗的所有患者的PFS生存曲线，（b）按照EGFR敏感突变亚组进行分层的接受奥希替尼联合化疗治疗的患者的PFS生存曲线。

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图3：（c）在L858R突变亚组中，接受奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组患者的PFS生存曲线，（d）在19Del突变亚组中，接受奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组患者的PFS生存曲线。

多变量Cox比例风险模型分析提示，女性（OR=0.45，95% CI 0.22-0.93，p=0.03）、中枢神经系统转移（OR=2.07，95% CI 1.11-3.86，p=0.02）和肺内转移（OR=2.31，95% CI 1.22-4.38，p=0.01）是PFS的独立预测因素。此外，亚组分析森林图显示，奥希替尼联合化疗组的PFS获益趋势在所有预设亚组中一致⁷。

^{图4：PFS亚组分析的森林图。}

这应该是首次探索奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR敏感突变（19Del/L858R）阳性和TP53共突变的晚期NSCLC患者有效性的前瞻性队列研究。结果提示：奥希替尼联合化疗有延长整个队列患者PFS获益的趋势，尤其是L858R突变阳性患者。奥希替尼联合化疗或可减轻TP53共突变带来的不良影响，为EGFR敏感突变合并TP53共突变的晚期NSCLC患者提供了一种更为精确的治疗方案⁷。

此外，不同EGFR敏感突变亚型合并TP53共突变患者，在接受奥希替尼治疗时可能会受到不同程度的影响。临床上，EGFR 19Del突变和EGFR L858R突变是最为常见的突变类型，占所有EGFR突变类型的90%。然而，由于不同等位基因型对EGFR-TKI类药物的亲和力不同，导致其对EGFR-TKI的敏感性也有所不同。普遍的共识是，19Del突变阳性患者相比L858R突变阳性患者，或可从EGFR-TKI中获益更大。因此，19Del突变阳性患者从奥希替尼单药治疗中获益更大，从而削弱了化疗带来的额外优势。相比之下，对于L858R突变阳性患者，由于其亲和力较低，化疗带来的额外获益被放大。本研究的亚组分析证实了以上发现，L858R突变阳性患者的获益趋势更为显著，而19Del突变阳性患者的获益趋势则较小。在接受奥希替尼联合化疗治疗的患者中，L858R突变阳性患者的中位PFS显著长于接受奥希替尼单药治疗的患者，中位PFS分别为NR和16.8个月（p=0.02）。因此，对于L858R突变阳性合并TP53的患者，奥希替尼联合化疗或可成为优选治疗方案⁷。

总而言之，对于EGFR敏感突变阳性合并TP53共突变的晚期NSCLC患者而言，一线使用奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药有改善PFS获益的趋势，其中，EGFR L858R突变阳性患者接受奥希替尼联合化疗治疗的获益趋势可能更大。虽然本研究强调了奥希替尼联合化疗可能在L858R突变阳性患者中的PFS获益趋势，但仍需要更大样本量的前瞻性研究进行进一步的验证⁷。

崔艳艳

主任医师硕士生导师

赤峰学院附属医院肿瘤内科
中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤综合诊疗学分会第二届委员会委员
中国医师协会脑胶质瘤专业委员会第二届委员会分子诊疗组委员
国家卫健委国民健康管理促进项目—肿瘤规范化防治优秀病案指导专家
内蒙古医师协会肿瘤内科分会第二届委员会常务委员
内蒙古医学会肿瘤内科学分会第三届委员会常务委员
内蒙古抗癌协会抗肿瘤治疗不良反应委员会常务委员
内蒙古自治区医学会肿瘤学分会第六届委员
意大利安科纳联合大学医院访问学者
赤峰市医师协会肿瘤学分会副主任委员
赤峰市自然科学高级专家库专家

参考文献

1. M Raymond V Finlay, et al. J Med Chem. 2014 Oct 23;57(20):8249-67.
2. Jean-Charles Soria, et al,. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
3. Suresh S Ramalingam, et al,. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
4. Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28:JCO2018783118.
5. David Planchard, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
6. Natalia Valdiviezo, et al. ELCC 2024, 4O.
7. Jixian Li, et al., Sci Rep. 2025 Jul 1;15(1):20952.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

10月27日

陈伟伟

鹿邑县中医院 | 肿瘤内科

对于L858R突变阳性患者，由于其亲和力较低，化疗带来的额外获益被放大

10月23日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

对于EGFR敏感突变阳性合并TP53共突变的晚期NSCLC患者而言，一线使用奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药有改善PFS获益的趋势