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血液肿瘤临床研究提速新突破！贝叶斯中期分析助力优化Ⅱ/Ⅲ期试验决策

10月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随机对照试验（RCT）是评估新疗法获益-风险比的“金标准”，尤其在血液肿瘤领域，Ⅱ/Ⅲ期RCT的结果直接决定新疗法能否应用于临床。为保障患者安全并及时调整试验方案，RCT通常会纳入中期分析——在试验招募一定比例患者后，提前评估疗效、安全性或无效性，进而决定是否提前终止、修改方案或继续推进。
然而，传统频率学派统计方法在中期分析中存在明显局限：其一，采用保守的停止界值，需积累大量临床事件（如疾病进展、死亡）才能得出可靠结论，导致试验周期冗长，延缓患者获得有效疗法的时间；其二，依赖P值和零假设检验，难以直观量化“治疗获益超过临床意义阈值”的概率，对临床决策的指导价值有限；其三，在面对“无优势”“劣效性”等复杂场景时，无法灵活整合动态数据，易错过调整试验的最佳时机。
在此背景下，贝叶斯统计方法逐渐受到关注——该方法通过“先验概率+新数据→后验概率” 的动态更新机制，可直接计算治疗效应符合临床意义的概率，无需严格依赖大样本量，为解决传统方法的痛点提供了新思路。近日，发表于Haematologica杂志的一项多中心研究，聚焦贝叶斯统计方法在血液肿瘤随机Ⅱ/Ⅲ期临床试验中期分析中的应用价值。来自荷兰、丹麦、意大利、挪威等国的血液肿瘤研究团队，通过对三项血液肿瘤关键临床试验的回顾性分析，证实贝叶斯中期分析相比传统频率学派方法，能更早识别治疗疗效与安全性信号，显著提升试验效率，为血液肿瘤新药研发与临床决策提供重要参考。

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研究设计：回顾性分析三项标志性血液肿瘤临床试验

研究团队选取了三项已发表的血液肿瘤随机Ⅱ/Ⅲ期临床试验，覆盖多发性骨髓瘤（MM）和急性髓系白血病（AML）两大高发血液肿瘤类型，分别代表“治疗有效”“治疗无预设获益”“治疗无效且有风险” 三种典型场景，具体如下：

HOVON95/EMN02试验（Ⅲ期，MM）：比较自体造血干细胞移植（ASCT）与硼替佐米-美法仑-泼尼松（VMP）方案的疗效，主要终点为无进展生存期（PFS），预设目标风险比（HR）<0.78（即ASCT组PFS显著优于VMP组）；
HOVON87/NMSG18试验（Ⅲ期，MM）：比较美法仑-泼尼松-来那度胺（MPR-R）与美法仑-泼尼松-沙利度胺（MPT-T）的疗效，主要终点为PFS，预设目标HR<0.714（对应MPR-R组中位PFS延长8个月）；
HOVON103/SAKK30/10试验（Ⅱ期，AML）：评估核输出蛋白抑制剂塞利尼索联合标准强化治疗的疗效，主要终点为完全缓解（CR）率，预设两组CR率差异>20%。

研究采用回顾性模拟方式，在每项试验招募50%、75%、100%患者时进行三次中期分析，分别对应：HOVON95/EMN02试验的599例、898例、1197例患者，HOVON87/NMSG18试验的319例、478例、637例患者，以及HOVON103/SAKK30/10试验的51例、77例、102例患者。对于PFS终点，采用贝叶斯Cox比例风险模型计算HR的后验概率分布及95%可信区间（95% CrI）；对于CR率、3~5级不良事件（AE）、治疗100天内早期死亡等终点，采用贝叶斯Beta-二项式模型计算“治疗获益（如CR率差异>0%）”的概率。同时，将贝叶斯分析结果与传统频率学派的成组序贯设计结果进行对比，评估两种方法的决策效率差异。

关键结果：贝叶斯方法更早捕捉疗效与安全性信号

HOVON95/EMN02试验（ASCT vs VMP，MM）：提前识别治疗获益贝叶斯中期分析显示，在三次中期节点，ASCT组PFS达到预设目标（HR<0.78）的概率分别为76.2%（50%患者）、77.1%（75%患者）、93.7%（100%患者），从试验早期就呈现出明确的疗效趋势；而传统成组序贯设计仅在第三次中期分析（100%患者）时，才观察到PFS的HR跨越疗效边界，确认ASCT的优势。安全性方面，贝叶斯分析发现ASCT组3~5级非血液学AE发生率始终比VMP组高8%~10%，为临床权衡疗效与风险提供了早期依据。
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图1. HOVON95/EMN02试验的研究设计和贝叶斯分析比较HSCT和VMP的PFS和不良事件

HOVON87/NMSG18试验（MPR-R vs MPT-T，MM）：及时识别无预设获益该试验的核心目标是验证MPR-R组PFS达到HR<0.714（对应中位PFS延长8个月）。贝叶斯分析显示，这一目标的实现概率从第一次中期分析的76.2%（50%患者）骤降至第二次的37.7%（75%患者），第三次仅为9.1%（100%患者），从试验中期就明确提示MPR-R难以达到预设获益；而传统方法在三次中期分析中，均未观察到PFS的HR跨越无效边界，无法及时判断试验“无价值”。此外，贝叶斯分析还确认MPR-R组3~5级AE发生率比MPT-T组高约7%，进一步支持“MPR-R无额外获益且风险更高”的结论。
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图2. 比较MPR-R和MPT-T在PFS和不良事件方面的HOVON87/NMSG18试验的研究设计和贝叶斯分析

HOVON103/SAKK30/10试验（塞利尼索 vs 对照，AML）：快速确认治疗无效与风险对于塞利尼索联合治疗方案，贝叶斯分析显示其CR率高于对照组的概率在三次中期节点分别仅为2.9%、0.5%、0.8%，且塞利尼索组治疗100天内早期死亡率显著高于对照组，从试验早期就明确提示该方案无效且存在安全风险；传统成组序贯设计虽也在三次中期分析中确认了无效性，但贝叶斯方法通过量化“无效概率”，为决策者提供了更直观的停止依据。
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图3. HOVON103/SAKK30/10试验的研究设计和贝叶斯分析比较赛林克斯治疗组与对照治疗组的CR和早期死亡

综合三项试验结果，贝叶斯中期分析在Ⅱ/Ⅲ期的试验中（HOVON95/EMN02、HOVON87/NMSG18）展现出比传统方法更优的决策效率，尤其在“提前确认获益”和“及时终止无效治疗”方面优势显著。

挑战与优化方向：推动贝叶斯方法在血液肿瘤试验中的落地

研究团队同时指出，贝叶斯中期分析在血液肿瘤临床试验中的应用仍面临若干挑战：其一，早期试验中临床事件数量少（如MM患者生存期延长导致PFS事件延迟），可能影响贝叶斯估计的精度，而AML等疾病因事件发生快，虽更适合贝叶斯方法，但需警惕“过度解读早期数据”导致的误判；其二，当前分析未纳入历史对照数据（如既往同类试验的疗效数据）作为先验信息，若能整合外部数据，可进一步提升贝叶斯模型的稳定性；其三，缺乏标准化的贝叶斯决策阈值（如“治疗获益概率达到多少时终止试验”），不同试验间的结果可比性可能受影响；其四，对数据质量和传输效率要求高，需建立稳健的数据基础设施，才能支持中期分析的及时开展。

针对这些问题，研究团队提出优化建议：一是根据疾病特点调整模型参数（如AML试验可采用更灵敏的事件驱动设计，MM试验可纳入历史数据作为弱先验）；二是制定血液肿瘤领域贝叶斯中期分析的行业指南，明确预设决策阈值（如“治疗获益概率> 90%可考虑提前终止试验”“<10%可考虑终止无效治疗”）；三是加强临床研究者与统计学家的协作，确保贝叶斯结果的解读符合临床实际需求，避免单纯依赖统计指标。

结论与展望：贝叶斯方法为血液肿瘤试验 “提速提质”

该研究通过对三项关键血液肿瘤临床试验的系统分析，首次证实贝叶斯中期分析在不同疗效场景下的普适价值——相比传统方法，其能更早识别治疗获益、及时终止无效试验、量化疗效与风险的权衡关系，从而缩短试验周期、减少患者暴露于无效/有害治疗的风险，显著提升血液肿瘤临床试验的效率与伦理合理性。

研究团队强调，贝叶斯方法并非要取代传统频率学派，而是作为“补充工具”为数据监测委员会（DSMB）提供更丰富的决策依据。未来，随着标准化流程的建立、历史数据整合技术的成熟，贝叶斯中期分析有望在血液肿瘤Ⅱ/Ⅲ期临床试验中广泛应用，尤其在以下场景中潜力突出：一是需要快速验证疗效的 AML 等侵袭性疾病试验；二是评估“非劣效性”“剂量优化”等复杂设计的试验；三是罕见血液肿瘤等样本量有限的试验。这一方法的推广，将推动血液肿瘤新药研发从“长期等待向“动态调整”转变，最终让更多患者更快获得安全有效的治疗方案。

参考文献

Smit A J T, Van der Maas N G, Van der Holt B, et al. The added value of Bayesian interim analysis in randomized phase II and phase III clinical trials in hemato-oncology[J]. Haematologica, 2020.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda