随着免疫治疗等新型治疗手段的不断进步以及创新型药物的研发，肺癌患者的生存期不断延长，肺癌也逐渐呈现慢性病化趋势。骨骼是晚期肺癌患者最主要的远处转移靶器官之一[1]，肺癌骨转移严重影响着患者的生存。骨保护药物（如地舒单抗）在肺癌骨转移治疗中发挥着核心作用，在降低骨转移导致的骨相关事件（SREs）发生风险的同时，还可改善患者的生活质量和预后。基于此，【肿瘤资讯】特邀湖南省肿瘤医院陈柏林教授针对肺癌骨转移的危害、当前的治疗策略以及骨保护药物在肺癌治疗领域的重要作用发表专业意见与观点，以期为临床实践提供指导，助力更多肺癌骨转移患者实现长生存目标。
湖南省肿瘤医院胸部内二科副主任
湖南省卫健委首批高层次人才(医学学科青年骨干人才)
湖南省科技进步奖二等奖、湖南省医学科技奖二等奖
湖南省国际医学交流促进会首届肺癌专委会主任委员
湖南省健康管理学会首届肿瘤免疫与靶向治疗管理专委会副主委
湖南省老年医学学会首届食管癌专委会副主委
中国抗癌协会首届感染性肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会首届个案管理专委会常务委员
中国老年保健协会肺癌专业委员会常务委员
中国初级卫生保健基金会首届基层肿瘤防治专委会常务委员
湖南省抗癌协会肺癌专委会常务委员
湖南省医学会内科学专委会委员
主持湖南省自然科学基金面上项目、湖南省卫健委高层次人才重大科研专项、湖南省卫健委重点指导课题等纵向课题8项，吴阶平医学基金等横向课题7项；以第一/通讯作者发表SCI论文27余篇
有待重视，肺癌骨转移的危害及最新的治疗策略
Q1：肺癌是发生骨转移最常见的癌种之一，骨相关事件（SREs）显著影响患者生活质量和生存预后。可否请您结合目前我国肺癌骨转移的现状，谈谈肺癌骨转移的危害以及最新的治疗策略？
陈柏林教授指出，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，而骨骼是其最主要的远处转移靶器官[1]。肺癌骨转移是肿瘤进展至晚期的重要标志，临床表现为溶骨性或成骨性病变，并常伴有病理性骨折、高钙血症和脊髓压迫等SREs，这些事件显著增加了患者的致残率和死亡率[2]。
在我国，肺癌骨转移的发生率相当高。晚期肺癌患者中，约30%-40%的患者在病程中发生骨转移[1]。而这些晚期患者中，20%-30%在诊断时即已发生SREs[2]。SREs需要通过复杂的骨手术以及额外的放疗进行治疗，干预成本高、治疗过程痛苦。此外，肺癌骨转移还会带来沉重的心理负担。患者常因长期疼痛和对预后的担忧，会出现焦虑、抑郁等情绪问题，对整个家庭都会造成很大的负担。因此，临床应重视肺癌骨转移患者的治疗。
目前，肺癌骨转移的治疗是以全身治疗为基石，局部治疗为保障，骨保护药物为支撑的多学科（MDT）综合管理模式，核心在于减少或延缓SREs发生，提高患者生活质量的同时降低其对抗肿瘤治疗的影响，延长患者生存时间。对于所有确诊肺癌骨转移的患者，若无明确禁忌症，均应尽早并长期使用骨保护药物。
尤为重要，肺癌骨保护的临床价值与“全面骨保护”策略的构建实施
Q2：在肺癌骨转移的治疗策略中，骨保护药物发挥着核心作用。能否请您深入谈谈肺癌骨保护的重要性，以及在肺癌全程管理中，临床应如何构建并实施“全面骨保护”策略？
骨转移的发生会严重影响肺癌患者的生活质量与生存预后。有数据表明[3]，肺癌患者骨转移的SREs发生率高达53.4%，如不积极治疗，中位生存时间仅为10个月。治疗骨转移需实现“骨转移瘤和骨破坏的全面抑制”，才能全面降低风险，而及时启动骨保护治疗则是从源头上防止骨破坏、保护骨骼稳定性、实现“SREs更少发生、更晚发生"的关键。由此可见，对肺癌骨转移患者而言，骨保护治疗尤为重要，是直接影响生存质量、生存预后和全身抗肿瘤治疗能否顺利实施的战略支柱。
《中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024 版）》[1]推荐以肺癌的全身治疗为主，同时联合RANKL抑制剂地舒单抗等骨保护药物，预防和延缓SREs。地舒单抗是一种靶向RANKL的全人源化IgG2单克隆抗体，通过与RANKL特异性结合，阻断其与RANK受体结合，抑制破骨细胞的形成和活性，从而打破骨转移形成的恶性循环，减少骨质吸收[4]。2024年的世界肺癌大会（WCLC）上，一项来自中国的单中心回顾性研究深入探讨了PD-1单抗联合地舒单抗作为一线治疗方案在骨转移非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效与安全性。研究结果显示[5]，患者群体的中位总生存期（OS）达到了21.5个月（95%CI：17.0,NR），中位无进展生存期（PFS）为7.7个月（95%CI：6.2-12.8）。进一步分析发现，接受≥6 剂地舒单抗治疗的患者中位OS达到23.3个月，显著长于接受＜6剂地舒单抗治疗患者的15.3个月（p=0.023）。在安全性方面，研究期间未出现颌骨坏死病例，这表明该治疗方案总体安全性良好。
目前，地舒单抗在肺癌骨转移治疗领域已经展现出明确的临床价值，并在预防SREs方面发挥了重要作用，已成为肺癌骨转移治疗中不可或缺的重要选择。鉴于“全面骨保护”策略是一个贯穿诊断、治疗、随访全过程的动态管理体系，后续在肺癌全病程管理中，临床重心应从被动处理SREs转向主动预防和全程监测。首先，临床实践中应注意识别肺癌骨转移高风险患者，以期早期发现骨转移。对于已确诊肺癌的患者，尤其是晚期或病理类型为腺癌者，应将全身性骨显像（ECT骨扫描）或PET/CT作为基线评估的一部分。其次，肺癌骨转移患者的治疗离不开包括内科、外科、放射科、骨科、神经外科等MDT团队的协作，为患者制定最合理的个体化综合治疗策略。再者，骨保护药物的规范化应用与监测亦尤为重要。对于确认肺癌骨转移患者，临床应即刻开始骨保护，并持续整个治疗周期。此外，骨保护应进行长期随访与动态调整。每3-6个月通过ECT、CT或PET/CT评估骨转移灶的变化和治疗反应，以期进行评估疗效，及时发现并处理新发问题。
总之，在肺癌全程管理中，临床应以患者为中心、预防为先、多学科协作、贯穿全程的管理模式践行骨保护策略，将高效的全身治疗、规范的骨保护药物（如地舒单抗）、及时的局部干预和强化的支持治疗有机整合，最终实现预防SREs、保障生活质量、延长肺癌骨转移患者的生存时间。
协同增效，骨保护药物&免疫治疗的作用机制及在临床上的影响
Q3：近年来，“骨保护药物可能调节免疫微环境”的新观点备受关注。能否请您谈谈这一观点主要是基于哪些机制？这一观点会对现有骨保护药物的临床应用产生哪些影响？
众所周知，免疫治疗已经深远地改变了肿瘤治疗的格局，在肺癌领域亦是如此。然而，伴随免疫治疗应用不断扩展，越来越多证据显示，对于存在骨转移的患者，免疫治疗的疗效“大打折扣”。因此，重新审视并挖掘骨转移对免疫治疗产生负面影响的的特殊机制、建立科学的免疫治疗策略显得尤为关键。
近年来，随着对骨转移机制的不断探索，研究发现骨保护药物RANKL抑制剂地舒单抗对免疫免疫微环境具有调节作用。近期一项转化研究证实[6]，骨转移病灶并非孤立的局部问题，而是产生免疫抑制的关键。它通过RANKL信号通路过度激活破骨细胞，使其大量分泌骨桥蛋白（OPN）并释放入血。这种循环OPN能“远程遥控”，系统性地抑制骨外病灶的免疫微环境，特别是削弱了对免疫检查点抑制剂（ICI）疗效至关重要的关键免疫细胞——前体耗竭性CD8+ T细胞的增殖与功能，从而导致免疫治疗的全局性失败。既然RANKL是免疫抑制信号的源头，那么通过使用其特异性抑制剂地舒单抗，即可从上游阻断OPN的产生，从而逆转全身性的免疫抑制。
事实上，多项临床研究业已证实[6-8]，临床上使用RANKL抑制剂地舒单抗可与免疫治疗协同增效。除了临床缓解率的提升，免疫治疗联合地舒单抗组的无进展生存期（PFS）也大幅延长。这可能与地舒单抗的作用机制有关——通过抑制RANKL，从源头阻断了“RANKL恶性循环 – 破骨细胞 – OPN – 骨外病灶免疫抑制”这一免疫抑制轴，从而发挥了独特的“免疫调节”功能。对于患者来说，这可能不仅仅是1+1=2的简单叠加，而是实现了1+1>2的“协同增效”。
综上，这一对“骨转移可导致骨外病灶出现免疫抑制”的突破性发现为临床全面提升骨转移这一“免疫难治人群”的免疫治疗策略提供了坚实的理论基础，也为骨转移患者真正获得高缓解、长生存提供了新生机。未来，地舒单抗不仅是预防SREs的“护骨针”，更是骨转移患者免疫治疗的“增效针”。期待随着更多临床证据的积累，地舒单抗可为更多骨转移人群带来更高缓解与更长生存。
1. 中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024 版）. 中国胸心血管外科临床杂志. 2024，31（5）：643-653.
2. 北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会 , 中国胸外科肺癌联盟. (2019). 肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）中国肺癌杂志2019年4月第22卷第4期.
3. Hong S, Youk T, Lee SJ, et al. Bone metastasis and skeletal-related events in patients with solid cancer: A Korean nationwide health insurance database study. PLoS One, 2020, 15(7): e0234927.
4. Tsourdi, E., et al., Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS. J Clin Endocrinol Metab, 2020.
5. J. Zhou, J. Qu, N. Liu, et al. Anti-PD-1 Therapy Plus Denosumab in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with Bone Metastases: A Single-Centre, Retrospective Study in China. 2024 WCLC, EP.11A.03.
6. Cheng JN, Jin Z, Su C,et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025 Jun 9;43(6):1093-1107.e9.
7. Cao, Y., Afzal, M.Z., and Shirai, K. (2021). Does denosumab offer survival benefits? -Our experience with denosumab in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with immune-checkpoint inhibitors. J. Thorac. Dis. 13, 4668–4677.
8. Liede, A., Hernandez, R.K., Wade, S.W., et al. (2018). An observational study of concomitant immunotherapies and denosumab in patients with advanced melanoma or lung cancer. OncoImmunology 7, e1480301.
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