鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）在增长速度和扩散等方面相对缓慢，PD-1/PD-L1单抗联合铂类化疗是晚期sq-NSCLC的标准一线治疗方案，而目前免疫治疗的最佳模式仍有待进一步探索。在众多联合策略中，抗血管生成疗法已显示出巨大潜力。一项关键III期临床研究TQB2450-III-12 开创性地将抗血管生成治疗与免疫维持治疗相结合，为 sq-NSCLC 治疗带来了新的方向与思路。【肿瘤资讯】特邀西安交通大学第一附属医院姚煜教授深入解读该联合策略的最新成果，同时分享抗血管生成联合免疫治疗的未来发展前景。
肿瘤内科主任
主任医师 、博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中华肿瘤学会姑息治疗学组副组长
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
中国医师协会肿瘤多学科专委会副主委
中国健康促进基金会肺癌专委会主任委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤心理学分会副主委
CACA黑色素瘤专委会副主任委员
CSCO老年肿瘤专业委员会副主委
CSCO肺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省医师协会肿瘤多学科专委会主委
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会副主委
亟待满足，鳞状非小细胞肺癌的疾病特征、治疗现状与治疗需求
肿瘤资讯：免疫检查点单抗（ICI）已经改变了晚期sq-NSCLC的治疗格局。能否请您就晚期sq-NSCLC的疾病特征、治疗现状及未被满足的临床需求谈谈您的看法？
姚煜教授：NSCLC约占肺癌的85%，主要由两种组织学亚型组成：sq-NSCLC和肺腺癌。在所有疾病阶段，sq-NSCLC的临床结果均较肺腺癌差[1]。而在这一亚型中，中央型鳞癌又较周围型鳞癌侵袭性强、恶性程度高，可更快发展为脑转移[2]。据报道，sq-NSCLC起源于支气管上皮的逐步紊乱的癌前病变。这种亚型与吸烟密切相关，可能导致复杂的分子改变模式[1]，且男性发病率更高。相比肺腺癌，sq-NSCLC驱动基因突变率低、治疗靶点匮乏，症状负担重[3]，长期依赖含铂化疗，但化疗下患者中位总生存期（OS）不足12个月，临床需求远未满足[4]。
2018年免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗在FDA的获批开启了sq-NSCLC免疫治疗时代，此后多款PD-1/PD-L1单抗联合化疗相继成为sq-NSCLC的标准一线治疗方案，显著延长了患者的生存期[5]。就目前治疗现状而言，一线ICI单药治疗为晚期sq-NSCLC患者提供了显著的益处，特别是那些PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者；ICI联合化疗方案在PD-L1表达较低（TPS≥1%–49%）的sq-NSCLC患者群体中显示出明确的疗效，因此ICI联合化疗可能被视为PD-L1 TPS≥1%–49%的sq-NSCLC患者的一线治疗选择。如果该类患者无法耐受联合治疗或拒绝化疗，单药免疫检查点抑制剂可作为一线治疗的可选方案，但疗效较联合方案略逊。此外，双免疫联合治疗策略亦在PD-L1低表达或阴性（TPS<1%）患者中显示出潜在优势。
目前，ICI已经显著改变了晚期sq-NSCLC的治疗格局，为这种难治性肿瘤的患者带来了希望。但现实情况是，尽管免疫治疗取得了进展，晚期sq-NSCLC治疗仍存在诸多未被满足的需求：第一，年龄仍是考虑化疗给药的关键因素。老年患者对传统化疗耐受性差，而现有免疫治疗方案的安全性虽较好，但仍需考虑这部分患者的需求。第二，生物标志物的精准预测。如何识别那些可能从抗PD-(L)1抗体联合化疗和/或抗CTLA4抗体治疗中受益的患者，迫切需要有超越PD-L1的预测性生物标志物，以更好地指导精准肿瘤学治疗。第三，耐药问题突出。ICI治疗后复发患者群体不断扩大，其独特耐药机制对后线治疗提出挑战，亟需动态监测肿瘤与肿瘤免疫微环境（TIME）的生物学演变。第四，ICI的疗效限制。如何突破ICI在sq-NSCLC领域的疗效瓶颈，以及进一步优化治疗策略是未来尚待解决的问题。
创新设计，序贯给药方案背后的策略考量与机制解析
肿瘤资讯：目前，已有多种ICI联合方案获批作为晚期sq-NSCLC患者的一线治疗选择。TQB2450-III-12 研究开创性地将抗血管生成治疗与免疫维持治疗相结合，为 sq-NSCLC 治疗带来了新的方向与思路。能否请您介绍一下这样的给药方案的设计是出于哪些考量？
姚煜教授：TQB2450-III-12是一项多中心、随机、双盲、平行对照的III期临床研究，旨在评估贝莫苏拜单抗（PD-L1单抗）联合化疗序贯安罗替尼（多靶点抗血管生成抑制剂）对比PD-1单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性sq-NSCLC的疗效。本研究试验组采用了分阶段的治疗策略，即在诱导治疗阶段，初始PD-L1单抗贝莫苏拜单抗联合化疗治疗，共4个周期，旨在迅速缩小肿瘤体积，减轻肿瘤负荷，并通过化疗诱导的免疫原性细胞死亡释放肿瘤抗原，从而在 PD-L1单抗的作用下更有效地启动和增强抗肿瘤免疫应答。完成诱导治疗后，患者进入序贯维持/巩固治疗阶段，继续接受贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗，以延长诱导治疗阶段获得的疗效，维持疾病控制效果。
该种序贯给药策略与贝莫苏拜单抗、安罗替尼在抗肿瘤机制上的协同增效作用密不可分。首先，安罗替尼作为抗血管生成药物中的代表，不仅能抑制肿瘤血管生成，还能重塑肿瘤微环境。其作用靶点广泛，包括 VEGFR、PDGFR、FGFR 和 c-Kit 等关键信号通路靶点，能更全面地阻断肿瘤血管生成，直接抑制肿瘤增殖与转移，降低旁路耐药风险。其次，安罗替尼对肿瘤微环境的积极重编程作用，可促进肿瘤血管正常化，改善缺氧状态，优化免疫治疗效果。而免疫治疗通过杀伤肿瘤细胞，可能释放更多抗原，进一步激活免疫应答，同时肿瘤缩小也可能减少VEGF的产生，从而增强安罗替尼的抗血管生成效果[6-7]。再者，后续引入安罗替尼，可能有助于避免多种药物从一开始就联合使用时可能出现的累积毒性或毒性谱重叠，从而提高患者的耐受性和治疗完成率。
破局肺癌，免疫+抗血管生成药物有望成为晚期sq-NSCLC新选择
肿瘤资讯：基于TQB2450-III-12 研究的结果，您认为抗血管生成药物的加入，为该组合方案的成功带来了怎样的突破？贝莫苏拜单抗联合安罗替尼方案的临床疗效如何？
姚煜教授：作为全球首个免疫治疗联合化疗序贯安罗替尼对比免疫治疗联合化疗一线治疗sq-NSCLC的III期研究，TQB2450-III-12 研究成功证实了“贝莫苏拜单抗+化疗序贯贝莫苏拜单抗+安罗替尼”方案在晚期sq-NSCLC一线治疗中的显著疗效，其结果已在2025年ASCO年会上公布[5]。
研究结果显示，与替雷利珠单抗+化疗方案相比，贝莫苏拜单抗+安罗替尼组中位无进展生存期（PFS）为10.12个月，显著优于对照组PD-1单抗治疗的7.79个月，疾病进展或死亡风险降低了36%，且具有显著统计学意义（HR=0.64，P=0.0038）。这一突破性成果为sq-NSCLC患者提供了一种新的治疗选择，有望改写临床实践指南，推动肺癌治疗领域的发展。在肿瘤缓解方面，两组的客观缓解率（ORR）为71.94% vs 65.14%，中位缓解持续时间（DoR）为9.69个月 vs. 8.34个月（HR=0.58，95%CI 0.38-0.88，P=0.0091），两项数据均表明加入安罗替尼在肿瘤缓解方面也表现更优[5]。
此外，亚组分析表明，几乎所有亚组均显示加入安罗替尼的试验组获益，特别是在ECOG PS评分为0（HR 0.44）、PD-L1表达为1-49%（HR 0.47）以及年龄小于65岁（HR 0.59）的患者中[5]。
在安全性方面，贝莫苏拜单抗+安罗替尼组与替雷利珠单抗+化疗的≥3级相关不良事件（TARE）分别为85.4%和78.9%，因TARE导致的治疗终止率（4.6%vs4.2%）或死亡率（1.4%vs1.4%）相当[5]，这表明该联合方案在sq-NSCLC患者中具有良好的耐受性和安全性。
前景广阔，抗血管生成联合免疫治疗的未来发展方向
肿瘤资讯：TQB2450-III-12 研究首次证实贝莫苏拜单抗+化疗序贯贝莫苏拜单抗+安罗替尼方案方案可显著延长晚期sq-NSCLC患者的生存。基于这一突破，您认为未来临床应如何开展抗血管生成联合免疫治疗的探索，以进一步提升该策略的临床价值？
姚煜教授：目前，抗血管联合免疫治疗策略展现出有前景的PFS获益与可控的安全性，但OS 是衡量治疗方案中患者生存时间的最重要指标。本研究中的OS数据尚未成熟，后续应关注OS数据，以期明确抗血管联合免疫治疗策略的治疗价值，同时未来还应通过大规模真实世界研究进一步确证其长期生存获益。
此外，在精准治疗时代，临床上亟需通过探索新型、高效的生物标志物来优化免疫治疗的疗效，从而精准地识别出最可能获益的患者人群。例如，对PD-L1表达、血管生成标志物及肿瘤微环境特征的深入研究，将有助于临床医生筛选出优势人群。这不仅能为患者提供更有效的治疗新选择，也能在一定程度上规避或延缓耐药的发生。
1. Wang YB, Safi M, Hirsch FR, et al. Immunotherapy for advanced-stage squamous cell lung cancer: the state of the art and outstanding questions. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Mar;22(3):200-214.
2. Wang L, Diao M, Zhang Z, et al. Comparison of the somatic genomic landscape between central- and peripheral-type non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2024 Jan:187:107439.
3. Wang W, Liu H, Li G. What's the difference between lung adenocarcinoma and lung squamous cell carcinoma? Evidence from a retrospective analysis in a cohort of Chinese patients?[J]. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Aug 29:13:947443.
4. Gandara DR, Hammerman PS, Sos ML, Lara PN, Hirsch FR. Squamous Cell Lung Cancer: From Tumor Genomics to Cancer Therapeutics. Clin Cancer Res. 2015;21(10):2236-2243.
5. Yuankai Shi, et al. Phase 3 study of benmelstobart in combination with chemotherapy followed by sequential combination with anlotinib for the first-line treatment of locally advanced or metastatic squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC). 2025 ASCO. Abstract 8514.
6. Liang H, Wang MZ. Prospect of immunotherapy combined with anti-angiogenic agents in patients with advanced non-small cell lung cancer. Cancer Manag Res. 2019 Aug 15;11:7707-7719.
7. Tian L, Goldstein A, Wang H, et al. Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming. Nature. 2017 Apr 13;544(7649):250-254.
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