本期精选5篇在2025年8月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到中山大学附属第六医院的张剑威教授进行深入解读。
专家介绍
中山大学附属第六医院 肿瘤科副主任
中国医师协会结直肠肿瘤专委会免疫治疗学组 副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 委员
中国抗癌协会结直肠肿瘤整合康复专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤胃病学专业委员会 委员
中国老年医学会精准医疗专委会 常务委员
广东省医学会肿瘤内科学分会青年委员会 副主任委员
广东省肿瘤康复学会消化肿瘤内科专业委员会 副主任委员
广东省研究型医院学会肿瘤内科专委会 常务委员
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会 常务委员
恩考芬尼联合西妥昔单抗及纳武利尤单抗治疗微卫星稳定（MSS）的BRAFV600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）的I/II期试验[1]
既往研究表明MSS BRAFV600E突变型结直肠癌（CRC）比MSS BRAF野生型CRC免疫激活程度更高。在这项I/II期研究（NCT04017650）中，26例MSS BRAFV600E突变型mCRC患者入组，接受恩考芬尼联合西妥昔单抗及纳武利尤单抗（E+C+N）治疗。
疗效结果显示总缓解率为50%（95% CI：29%~71%），中位无进展生存期（mPFS）为7.4个月（95% CI：5.6~9.6个月），中位总生存期（mOS）达22个月。此外通过对治疗前活检组织的转录组分析以及从血浆中分离的细胞外囊泡RNA（evRNA）分析显示，有治疗反应者的MAPK信号传导和免疫激活特征增强，无治疗反应者的活检组织中补体通路激活特征富集。在对evRNA进行系列分析时发现，MAPK特征减弱和IFNγ（干扰素γ）信号特征增强与持续的治疗获益相关（图1）。
基线时具有MAPK激活和免疫激活特征的MSS BRAFV600E突变型mCRC患者可能会从E+C+N三联疗法中获益，但基线时有补体通路激活特征的患者则不然。
张剑威教授：BRAF突变在结直肠癌中发生率约8%~10%，其中80%均为MSS/pMMR类型，总体预后不良，前期报道的预期中位生存期约13个月，当前指南推荐的一线治疗方案为双药或三药联合贝伐珠单抗，二/三线治疗为BRAF抑制剂恩考芬尼联合西妥昔单抗的双靶联合治疗方案。根据BEACON研究，双靶联合方案的有效率约20%，mPFS仅约4.2个月，mOS约9.4个月，总体获益有限，仍有待进一步提高。
在前期CMS分型的研究中提示，BRAF突变的MSS结直肠癌，对比BRAF野生型患者免疫活性更高。体外实验也发现，阻断MAPK信号通路与T细胞活化相关，提示在BRAF突变结直肠癌中，靶免联合治疗有潜在协同作用。在这项II期研究中也初步验证了这一结果，本研究纳入的患者群体中，肝转移患者占比58%，腹膜转移占比58%，62%为二线治疗，38%为三线治疗；恩考芬尼联合西妥昔单抗与PD-1单抗纳武利尤单抗的总体有效率翻倍，提升至50%，mPFS也延长到7.4个月，mOS更是达到了22个月。从临床特征进行亚组分析显示，左半结肠癌有效率为58%，显著优于右半结肠癌42%的有效率（P=0.04）；另外，存在应答的患者对比无应答的患者，mPFS分别为9.6个月vs 5.0个月，mOS分别为30.5个月vs 8.7个月（HR=0.28，P=0.003）。
对其中8例应答患者和5例无应答患者进行了全外显子测序（WES），肿瘤突变负荷（TMB）两组无明显差异（18.0Muts/Mb vs 26.3muts/Mb）；RNF43突变、JAK1、B2M突变比例也无明显差异，并非疗效预测标记物。通过基线组织，比较有应答患者和无应答患者在MAPK信号通路、PD-1/PD-L1信号通路的活化情况。应答患者中，PD-1信号和EGFR信号富集，观察到更高水平的p38信号靶向ATF2和CREB1基因；而无应答患者中，有更高水平的RAF激活。另外，促进免疫抑制的IFG1、NR4A1和ARG1基因在无应答患者中高表达。
目前正在开展随机对照II期研究（SWOG 2107，NCT05308446）（图2），恩考芬尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗对比恩考芬尼+西妥昔单抗在BRAF突变mCRC二线治疗的疗效，进一步验证这一靶免联合策略的疗效。在2025年ASCO会议公布BREAKWATER研究的结果后，目前针对BRAF突变晚期结直肠癌的一线治疗，FOLFOX联合恩考芬尼及西妥昔单抗，已将mPFS延长至12个月，mOS延长至30个月，成为新的标准一线治疗方案。如果SWOG 2107也证实了靶免联合的获益，那么在一线治疗中，将免疫治疗前移，FOLFOX联合双靶基础上联合免疫治疗，或许也还能进一步提高BRAF突变晚期结直肠癌一线治疗的疗效。
D3S-001在KRASG12C突变的晚期实体肿瘤中的应用：一项I期试验[2]
D3S-001是第二代KRASG12C抑制剂（G12Ci），目标是提高靶点结合率并克服生长因子诱导的核苷酸交换。本研究是为了对D3S-001进行初步的疗效及安全性评估，其中包含一项针对携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者的Ⅰa期剂量递增研究（N=42）以及一项针对既往接受过G12C抑制剂治疗后疾病进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅰb期扩展队列研究（N=20），主要终点为安全性和确定最大耐受剂量，次要终点包括药代动力学、经确认的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
D3S-001呈现出剂量依赖性药代动力学特征，且未出现剂量限制性毒性，尚未达到最大耐受剂量。在未接受过G12C抑制剂治疗的剂量递增队列中，有7例患者（16.7%）报告了3级治疗相关不良事件；在接受过G12C抑制剂治疗的NSCLC扩展队列中，有2例患者（10.0%）报告了3级治疗相关不良事件，未出现4级或5级治疗相关不良事件。基于药代动力学特征，选择600 mg QD作为进一步研究的剂量。Ⅰa期研究中有34例未接受过G12C抑制剂治疗的患者进入疗效评估，总体经确认的ORR为73.5%（34例中有25例），其中NSCLC患者的ORR为66.7%（21例中有14例），结直肠癌患者为88.9%（9例中有8例），胰腺导管腺癌患者为75.0%（4例中有3例），如图3所示。在接受过G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中，ORR为30.0%（20例中有6例），DCR为80.0%（20例中有16例）。
本研究证实了D3S-001单药治疗的安全性和耐受性，且显示出有前景的抗肿瘤活性，Ⅰb期扩展阶段正在进行中。
张剑威教授：KRAS突变在结直肠癌中发生率约45%，长期以来KRAS突变一直被认为是不可成药的靶点。直至2013年，Kevan Shokat团队发现KRAS G12C突变（在结直肠癌中占比约3%），将原本的甘氨酸替换为含巯基的半胱氨酸，形成一个新的共价结合位点，使药物能够通过共价键与突变蛋白结合，将其锁定在失活状态，从而阻断下游致癌信号通路，为开发靶向药物提供了关键线索。2021年，第一个针对KRAS G12C的抑制剂sotorasib被FDA已加速批准上市，打破了KRAS突变无靶向药的僵局，为这部分患者的临床治疗带来了新的选择和希望。sotorasib和adagrasib均为第一代GDP结合状态的KRAS G12C抑制剂，单药使用在肺癌中有效率更高，但在晚期结直肠癌后线治疗中，sotorasib单药有效率小于10%，adagrasib单药有效率约22%，在有效率和持续时间方面仍存在局限。目前已有20多个在研KRAS G12C抑制剂进入临床研究阶段，如glecirasib、olomorasib和divarasib等GDP结合型KRAS G12C抑制剂。
D3S-001作为第二代的KRAS G12C抑制剂，在早期I期临床数据显示出良好的前景。D3S-001在肺癌初治人群中单药有效率达66.7%（14/21）；在结直肠癌中，单药有效率也达到88.9%（8/9），优于既往报道的KRAS G12C抑制剂单药，如sotorasib和adagrasib，甚至优选KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗的疗效。胰腺癌中有效率也达到75%（3/4）。另外，研究也纳入了既往对一代KRAS G12C抑制剂耐药的患者，在非小细胞肺癌患者中达到30%（6/20）的有效率，80%的疾病控制率，为这类患者耐药后治疗提供了新的治疗选择。
D3S-001治疗相关的3级不良事件（AE）发生率16.7%，最常见的治疗相关AE为恶心、呕吐、腹泻、淀粉酶升高、高甘油三脂血症、脂肪酶升高。在这项I期研究中，未发生剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达到。在治疗结束时，对11例疾病进展的患者进行了ctDNA检测，评估治疗结束肿瘤进展时的获得性耐药基因变化。在其中5个患者中检测到基线时不存在的获得性耐药基因，包括继发KRAS突变（G12D、G12V），与Switch II口袋相关的KRAS突变（Q61H、H95N），MAPK/RTK通路相关基因改变。D3S-001与其他KRAS G12C抑制剂耐药机制存在不同的是，adagrasib或sotorasib治疗后疾病进展的患者中约10%~15%出现KRAS G12C扩增，divarasib治疗后这一比例高达56%，D3S-001治疗进展后，未观测到KRAS G12C扩增，提示该药物对靶点的完全占位可能阻止了这一旁路耐药机制的发生。
对于BRAF V600E突变结直肠癌在探索靶免联合的治疗策略，无独有偶，对于KRAS G12C突变的NSCLC，2025年9月4日，FDA已授予olomorasib（奥洛莫拉西布，LY3537982）突破性治疗认定，联合帕博利珠单抗用于一线治疗经检测确认携带KRAS G12C突变且PD-L1表达≥50%的不可切除的晚期或转移性NSCLC患者。这是基于2025年ASCO公布的最新数据，针对KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，olomorasib联合帕博利珠单抗一线治疗全人群ORR为74%，DCR为91%。在PD-L1表达≥50%的人群中ORR达90%，DCR为95%（图4），显示出极高的抗肿瘤活性。这一组合策略是否在结直肠癌中也能重复出来，值得期待。
循环肿瘤DNA（ctDNA）驱动的转移性结直肠癌抗EGFR单抗再挑战治疗：RASINTRO前瞻性多中心研究[3]
在RAS野生型mCRC中，初步数据表明，ctDNA或许可用于筛选适合接受抗EGFR单抗再挑战治疗的患者。RASINTRO是一项前瞻性非随机研究，旨在评估ctDNA指导下RAS/BRAF野生型mCRC三线及后线治疗中抗EGFR单抗再挑战治疗的疗效。在抗EGFR单抗再挑战治疗的第一个周期（C1）和第二个周期（C2）之前采集液体活检样本用于ctDNA分析。主要终点是根据C1时ctDNA上RAS/BRAF突变状态确定的无进展生存期（PFS）。
在2017年11月至2020年3月期间筛选74例患者，62例被纳入研究。患者中位年龄66.1岁；既往治疗线数中位数为3；单独使用帕尼单抗或西妥昔单抗再挑战治疗的患者占66.2%，联合化疗的患者占33.8%。C1时ctDNA RAS/BRAF状态显示：42例为野生型（67.7%），20例为突变型（32.3%），野生型与突变型mPFS为3.3个月vs 1.9个月（HR：0.43；P<0.01），mOS为7.9个月vs 4.9个月（HR：0.46；P=0.01），如图5所示。
在C1时ctDNA RAS/BRAF为野生型且在C2时有可用血液样本的32例患者中，ctDNA浓度早期下降超过50%的患者（n=15）比未超过的患者（n=17）mPFS与mOS显著更长，mPFS分别是4.2个月和2.8个月（HR：0.39；P=0.01），mOS分别是10.2个月和4.2个月（HR：0.39；P=0.02），如图6所示。
本研究显示，在难治性疾病中，抗EGFR单抗再挑战治疗对ctDNA检测为RAS/BRAF野生型的患者，以及ctDNA浓度早期下降超过50%的患者更为有效。（临床试验编号：NCT03259009）
张剑威教授：对于RAS/BRAF野生型mCRC在三线及后线治疗中，抗EGFR单抗再挑战治疗已有多项II期临床研究进行探讨验证，例如CRICKET、CAVE、CHRONOS以及VELO研究等，这些研究有相似的结论，均证明了再挑战治疗前ctDNA检测结果对于疗效的重要预测作用。RASINTRO研究纳入的患者，在前期基本已暴露5-FU、奥沙利铂、伊立替康；前期任何一线接受抗EGFR单抗联合方案治疗显示有效或PFS大于4个月，随访有接受不含抗EGFR单抗的治疗间期。入组后进行了四个时间点的液体活检进行ctDNA检测：治疗前，第2和3个周期前，及在疾病进展时。该研究主要探讨基于ctDNA检测RAS/BRAF突变状态是否可指导抗EGFR单抗再挑战治疗，并探索早期ctDNA浓度变化是否与疗效相关。研究显示，再挑战治疗前ctDNA检测，出现RAS突变的比例为29%，2例（3.3%）患者出现BRAF突变。ctDNA检测RAS/BRAF为阴性的患者接受再挑战治疗的mPFS为3.3个月，显著优于存在RAS/BRAF突变的患者（mPFS仅1.9个月），这与既往研究结果一致。通过定期监测再挑战治疗后ctDNA丰度的变化情况，再挑战治疗后，ctDNA浓度早期下降超过50%的患者，mPFS获益更加显著（4.2个月vs 2.8个月），mOS更是达到10.2个月对比4.2个月。
RASINTRO研究达到了其主要终点，再次证实ctDNA检测RAS/BRAF野生型是指导抗EGFR单抗再挑战疗效的关键预测因子，早期ctDNA浓度下降>50%可进一步预测获益，为mCRC精准再挑战治疗提供了可靠的生物标志物基础。
Sotorasib联合帕尼单抗对比标准治疗用于KRASG12C突变的化疗难治性mCRC患者的健康相关生活质量数据：来自III期随机临床试验（CodeBreaK 300）的结果[4]
在CodeBreaK 300研究中，与研究者选择的曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼（标准治疗方案）相比，sotorasib联合帕尼单抗显著延长了KRASG12C突变型化疗难治性mCRC患者的PFS，此外该研究将患者报告结局（PRO）作为次要和探索性终点进行评估。
该研究纳入了160例来自亚洲、澳大利亚、欧洲和北美的13个国家67家中心既往未使用过KRASG12C抑制剂的KRASG12C突变型化疗难治性mCRC。按1∶1 ∶1的比例随机分组，分别接受sotorasib 960 mg联合帕尼单抗治疗（n = 53）、sotorasib 240 mg联合帕尼单抗治疗（n = 53）或研究者选择的标准方案治疗（n = 54）。PRO包括根据简明疲劳量表评估的最严重疲劳程度、根据简明疼痛量表评估的最严重疼痛程度（分数越低越好），以及欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷30的全球健康状况-生活质量（GHS-QoL）和身体功能子量表（分数越高越好）的评估。这些问卷在基线、每周期（4周作为一个周期）第1天直至疾病进展以及安全性随访时发放，分析在修正意向治疗人群中进行。使用重复测量的混合效应模型估计自基线到第9周的最小二乘均值的变化，另外将至恶化时间（TTD）、总体状态变化和患者报告的耐受性作为预先指定的探索性结局进行评估。TTD采用分层Cox比例风险模型和Kaplan-Meier曲线进行总结。总体状态变化和患者报告的耐受性也随时间进行描述性总结。
结果显示第9周时PRO评估的依从率较高（约80%），且各治疗组相似。第9周时PRO的最小二乘均值变化显示两个sotorasib治疗组更具优势。sotorasib 960 mg联合帕尼单抗组和sotorasib 240 mg联合帕尼单抗组（两者均与研究者选择的治疗方案组相比）相较于基线的变化差异分别为：最严重疲劳方面为-0.89（95% CI：-1.80至0.01）和-0.58（95% CI：-1.47至0.30）；最严重疼痛方面为-1.45（95% CI：-2.32至-0.58）和-1.14（95% CI：-2.00至-0.28）；总体健康状况-生活质量（GHS-QoL）方面为9.43（95% CI：2.31至16.56）和6.49（95% CI：-0.43至13.41）；身体功能方面为5.38（95% CI：-0.01至10.78）和6.34（95% CI：1.07至11.62）。
这些分析表明sotorasib联合帕尼单抗除了改善临床结局外，还能提供更好的生活质量结局，该方案可能成为KRASG12C突变型化疗难治性mCRC患者的一种有价值的新治疗方案。
纳武利尤单抗和Relatlimab治疗不可切除或转移性的错配修复功能正常（pMMR）结直肠癌患者[5]
既往研究表明LAG-3抑制剂联合PD-1抑制剂可改善黑色素瘤患者的预后。结直肠癌中LAG-3表达增加与患者生存率降低有关，此外在pMMR的结直肠癌肿瘤微环境中，较高的粘蛋白和PD-L1表达与LAG-3升高有关，且回顾性分析发现PFS延长与PD-1阻断有关。基于此提出假设，即LAG-3/PD-1抑制可改善pMMR结直肠癌亚群的临床结果。
NCT03642067是一项II期研究，旨在评估Relatlimab（LAG-3抑制剂）联合纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）用于既往接受过治疗的转移性pMMR结直肠癌患者的疗效。本研究共纳入59例可评估患者，基于PD-L1/粘蛋白复合物（CPM）检测情况被分配到以下三个队列：队列A，黏蛋白/PD - L1高表达（CPM+）；队列B，黏蛋白/PD-L1低表达（CPM-）；队列C，未筛选黏蛋白/PD-L1表达（CPMunk），每个队列的主要终点均为ORR。
59例患者整体ORR为5.1%，3例达到最佳治疗反应部分缓解（PR），其次疾病稳定（SD）有6例，疾病进展（PD）为50例。队列A的ORR为0%，队列B为6.7%，队列C为6.3%，各队列之间的缓解率无显著差异。三个队列的mPFS分别为：A队列2.17个月，B队列2.76个月，C队列2.56个月（图7A）。mOS分别为：A队列4.34个月，B队列14.17个月，C队列12.46个月（图7B）。亚组分析显示，5例仅发生肺转移的患者中有2例出现PR。对比肝转移和肺转移患者发现，肺转移病灶的基线树突状细胞密度更高。纳武利尤单抗/Relatlimab联合治疗可增加肿瘤内细胞毒性T细胞数量。较低的基线肿瘤内调节性T细胞及ADAM10+（去整合素金属蛋白酶10）癌细胞数量与临床反应相关。
本研究中三个治疗队列均未达到主要终点，但为纳武利尤单抗/Relatlimab联合治疗对结直肠癌肿瘤微环境的影响提供了重要见解，并确定了可能从该联合治疗中获益更多的亚组人群。
本期关键信息总结
1、一项I/II期研究结果显示MSS型BRAFV600E突变mCRC接受恩考芬尼、西妥昔单抗和纳武利尤单抗获得了50%的ORR和7.4个月的mPFS。同时对evRNA进行的转录组分析中发现，具有基线MAPK通路激活和免疫激活特征的亚组可能从三联方案中获益，但不适用于补体通路激活的患者。
2、二代KRAS G12C抑制剂D3S-001在I期研究结果显示结直肠癌中的ORR为88.9%，D3S-001单药治疗显示出有希望的抗肿瘤活性。
3、RASINTRO研究提示ctDNA可用于指导RAS/BRAF WT患者接受抗EGFR单抗再挑战治疗，并且进一步发现同时存在早期ctDNA浓度下降超过50%的亚组从抗EGFR单抗再挑战中获益更大。
4、III期CodeBreaK 300研究中，靶向联合治疗相较于标准治疗用于化疗难治性KRASG12C突变mCRC患者不仅在疗效上显著更优，同时在改善患者的生活质量上表现也非常突出。
5、针对之前接受过治疗的pMMR mCRC患者采用PD-1抑制剂联合LAG-3抑制剂治疗的II期研究未达到主要终点，但该疗法对肿瘤微环境的影响有助于识别出可能从这一组合中获益的亚组。
1. Morris VK, et al. Phase 1/2 trial of encorafenib, cetuximab, and nivolumab in microsatellite stable BRAF V600E metastatic colorectal cancer. Cancer Cell. 2025 Aug 21.
2. Cho BC, et al. D3S-001 in advanced solid tumors with KRAS G12C mutations: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Aug;31(8):2768-2777.
3. Zaanan A, et al. Circulating tumor DNA driving anti-EGFR rechallenge therapy in metastatic colorectal cancer: the RASINTRO prospective multicenter study. J Natl Cancer Inst. 2025 Aug 20:djaf229.
4. Modest DP, et al. Health-related quality of life in patients with KRAS G12C-mutated chemorefractory metastatic colorectal cancer treated with sotorasib plus panitumumab or standard of care (CodeBreaK 300): results from a phase 3, randomised clinical trial. Lancet Oncol. 2025 Sep;26(9):1240-1251.
5. Christenson ES, et al. Nivolumab and Relatlimab for the Treatment of Patients with Unresectable or Metastatic Mismatch Repair-Proficient Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2025 Aug 1;31(15):3182-3193.
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