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循证有例｜临床罕见不良反应报道，卡匹色替相关放射性回忆性皮炎

2025年09月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

放射性回忆性皮炎（Radiation recall dermatitis, RRD）是一种罕见的不良反应，其特征是在既往接受过放射治疗的区域，因后续使用某种全身性药物而触发皮炎反应。卡匹色替是一种靶向磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路的小分子抑制剂，近期已被批准用于治疗局部晚期和转移性乳腺癌；然而，其在姑息性放疗背景下的安全性尚不明确。本文报道了一例转移性乳腺癌患者，在接受右下肢放疗后使用卡匹色替期间出现了放射性回忆性皮炎，经皮质类固醇、抗生素治疗并换用Alpelisib（阿培利司）后症状得以控制。

病例信息

患者为一名56岁女性，有高脂血症病史，于2005年初次诊断为右侧乳腺癌IIA期（cT1cN1cM0）。患者接受了右乳肿块切除术和腋窝淋巴结清扫术，术后辅以化疗及右乳与腋窝淋巴结区域的放射治疗（第一疗程）。此后，患者接受了他莫昔芬治疗10年。

2023年，在一次随访CT扫描中，患者被发现肺部出现两个毛刺状结节。经支气管活检证实为乳腺癌转移，免疫组化结果为雌激素受体（ER）阳性、孕激素受体（PR）阴性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性。大约在同一时间，患者因摔倒导致右下肢持续性疼痛。X光片显示右胫骨远端骨干存在一透亮病灶。随后的核医学骨扫描确认该区域有局灶性摄取增高，但身体其他部位未见异常。CT引导下对右胫骨病灶进行活检，病理证实为转移性乳腺癌（GATA-3阳性），激素受体状态为ER阳性、PR阴性，HER2（1+）。

患者开始接受来曲唑、瑞波西利及唑来膦酸治疗，并对右胫骨进行了预防性切开复位内固定术。术后，患者接受了30 Gy/10次的姑息性放疗（第二疗程），疼痛症状得到改善。

放疗后约七个月，随访影像学检查显示，在初次放疗野下方的右内踝和外侧距骨体出现转移病灶进展。患者随后接受了病灶刮除和内固定术。术后PET/CT显示右胫骨（包括第二疗程放疗野内）及右股骨两处新发病灶均有PET示踪剂摄取。在开始新的放疗前，患者的内分泌治疗方案从来曲唑更换为氟维司群。随后，患者接受了覆盖右侧股骨远端至脚踝的30 Gy/10次放疗（第三疗程），该照射野包含了部分第二疗程的区域（图1a, b），同时对股骨近端病灶进行了小野照射。

图1 放射治疗和开始使用 capivasertib 后的放射剂量分布及下肢皮疹图像。(a, b) 计算机断层扫描（CT）模拟，(a) 前视图和 (b) 后视图中显示了50%起的等剂量线。(c, d) 首次急诊就诊时拍摄的右下肢皮疹图像，(c) 前视图和 (d) 后视图。

放疗结束后第7天，因基因检测提示存在可靶向的PIK3CA突变，患者开始服用卡匹色替（400 mg，每日两次，用药4天，停药3天）。开始服药后第8天，患者在右侧腘窝、小腿前后侧出现高度瘙痒性皮疹，表现为亮粉色丘疹，并融合成边界清晰的几何形状斑块，to窝处伴有大疱形成。24小时内，皮疹泛发至腹部、双臂、胸部和背部（图1c, d）。据报道，患者在两个“停药日”额外服用了四剂卡匹色替。患者随即前往急诊室，影像学检查排除了骨骼异常及深静脉血栓。

患者因皮疹被收治入院。对背部的泛发皮疹进行了穿刺活检，病理结果显示为界面性皮炎（图2a, b）。表皮可见轻度角化过度和散在的坏死角质形成细胞。真皮层可见血管周围淋巴细胞性炎性浸润，伴有显著的色素失禁、噬黑素细胞和散在的嗜酸性粒细胞。

图2 背部泛发性皮疹的穿刺活检。苏木精和伊红（HE）染色显示表皮有轻度角化过度和散在的坏死角质形成细胞。真皮内可见显著的血管周淋巴细胞炎性浸润，伴有明显的色素失禁、噬黑素细胞和散在的嗜酸性粒细胞。图像显示为 (a) 10倍和 (b) 20倍放大倍数。

循证讨论

放射性回忆性皮炎（RRD）是一种临床上罕见的现象，其定义为在既往放疗区域因后续使用全身性药物而诱发的皮肤反应。从放疗结束到药物暴露的时间可以从数周到数年不等。皮肤反应主要特征为红斑，但也可能涉及水肿、脱屑、水疱和溃疡。本文首次报道了由PI3K/AKT通路抑制剂卡匹色替引发的RRD病例。

RRD的确切病理生理机制尚不明确，但已有多种假说。其中，“低抵抗部位皮炎”概念认为，皮肤在先前受损的区域对病原体更为敏感。例如，患者可能在既往手术或创伤区域更易发生湿疹。在RRD的背景下，有几种理论解释了这种易感性，包括角质形成细胞对药物产生的额外氧化应激更为敏感、受照射组织产生炎性细胞因子以及血管系统改变。RRD组织的组织病理学检查显示表皮改变、银屑病样皮炎、真皮纤维化、血管舒张和非典型成纤维细胞。其他研究则在活检中发现了表皮内水疱、真皮乳头水肿和血管周炎性浸润。关于真皮层的炎性细胞浸润，报道表明RRD与包括单核细胞和中性粒细胞在内的混合免疫细胞群有关。值得注意的是，本病例中未对原发RRD区域进行活检，以避免在近期照射过的下肢区域造成愈合问题。然而，对患者背部泛发皮疹的活检结果与先前报道的RRD特征一致，包括散在的坏死角质形成细胞和血管周淋巴细胞性炎性浸润。

最近一项关于RRD的系统性文献回顾分析了115项研究，发现乳腺癌是最常见的原发肿瘤类型。在这些研究中，中位放疗剂量为45.0 Gy（范围：30.0-63.2 Gy），从放疗到药物暴露的中位时间为8周（范围：2-132周），从药物暴露到RRD发作的中位时间为5天（范围：2-56天）。该回顾指出，与RRD相关的大多数药物是化疗药，其中多西他赛和吉西他滨最为常见。然而，文献中也不乏靶向药物引发RRD的报道，包括芳香化酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、免疫检查点抑制剂以及酪氨酸/丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。尤其值得关注的是，在乳腺癌靶向治疗中，靶向HER2、CDK4/6和mTOR的药物均已有引发RRD的报道。

本例患者在开始使用卡匹色替前约45周接受了第一次下肢放疗（30 Gy/10次），在用药前7天接受了第二次下肢放疗（30 Gy/10次）。开始用药后约6天，患者出现始于右下肢的皮疹。因此，本病例的放疗剂量、放疗至用药时间以及用药至皮疹发作时间均与既往报道一致。值得注意的是，RRD的模式与最近两次下肢放疗（第二和第三疗程）的照射野一致，而与更早期的乳腺和腋窝淋巴结放疗无关。这提出了一个问题：从放疗到全身性药物给药的时间间隔是否会影响RRD的发生率。先前一项研究试图在接受加速部分乳腺照射后接受化疗的患者中回答这个问题，结果显示，放疗后3周以上开始化疗的患者RRD发生率有降低的趋势，但未达到统计学显著性。

2023年11月，基于III期随机对照试验CAPItello-291的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了卡匹色替联合氟维司群用于治疗激素受体阳性、HER2阴性、携带一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。该试验结果显示，在接受卡匹色替-氟维司群治疗的患者中，最常见的3级或以上不良事件是皮疹（发生率12.1% vs 安慰剂组0.3%）。总体而言，卡匹色替组导致剂量中断的不良事件发生率为34.9%（vs 安慰剂组10.3%），导致剂量减少的为19.7%（vs 安慰剂组1.7%）。随着卡匹色替在转移性乳腺癌治疗中应用日益广泛（这一阶段常需姑息性放疗），关于其与放疗可能的不良相互作用的问题已在专业论坛上出现，但答案寥寥。正如欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）最近的建议中所讨论的，将放疗与卡匹色替及其他PI3K-AKT抑制剂联合使用的安全性目前尚不明确。

治疗与管理总结

患者入院后，开始接受泼尼松30mg、苯海拉明25mg治疗，并在受影响的躯干和四肢每日两次外用0.1%曲安奈德软膏。此外，考虑到可能存在的继发性软组织感染，患者接受了万古霉素和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌治疗。由于症状改善有限，患者的激素治疗从泼尼松调整为甲泼尼龙50mg每日一次，连续两天后缓慢减量，症状随之改善。在开始使用甲泼尼龙四天后，患者的皮疹开始好转。右下肢的破裂大疱则使用2%莫匹罗星软膏和非粘附性敷料处理。患者最终改用口服阿莫西林克拉维酸钾和多西环素。入院七天后，患者最终出院。

在门诊随访中，患者的肿瘤标志物CA 27-29和CA 15-3自开始使用卡匹色替后均出现区间下降（分别为290.5→206.0和252→175）。经与患者讨论，尽管存在过敏反应加重的风险，患者仍表示希望以减量方式（400mg，每3天一次）重新开始卡匹色替治疗。

患者服用一剂卡匹色替后，在腹部出现皮疹（据报道腿部未出现），并在外院接受治疗。随后她停止服药，皮疹在一天内消退。在初次症状出现后29天的随访中，检查发现其皮疹已完全消退（图3a, b；事件时间轴见图3c）。就诊肿瘤内科医生后，患者开始使用另一种PI3K抑制剂Alpelisib，并耐受良好。

图3 经类固醇和抗生素治疗后右下肢皮疹的消退情况。(a, b) 右下肢图像，(a) 前视图和 (b) 后视图。(c) 事件时间线。

目前尚无针对RRD的标准化治疗指南，但皮质类固醇和抗生素是常用治疗方法。值得注意的是，在RRD发生后再次使用同种药物是可能的。在前述系统回顾中，71例RRD患者接受了药物再激发，其中49%的患者出现了后续的皮肤反应，本例患者亦是如此。综合来看，本病例的管理方式与文献中常见的RRD处理方法一致。

对未来实践与研究的启示

RRD是一种与多种全身性药物相关的罕见放疗后现象。本例由卡匹色替诱发的RRD报告，将卡匹色替加入了已知可引起RRD的药物列表。鉴于皮疹是卡匹色替的已知不良反应，临床医生在患者接受放疗时，应重点关注用药时机、是否需要减量或停药等问题。尽管本研究仅为单一个案报告，但使用全身性皮质类固醇、抗生素以及停用卡匹色替的治疗策略在本例患者中取得了良好的症状改善。此外，换用另一种PI3K小分子抑制剂Alpelisib并未导致RRD或其他皮炎复发，这提示对于出现卡匹色替相关皮炎的患者，Alpelisib可能是一个有利的替代选择。

参考文献

[1]Yuhao Shi, Ian W. Tattersall, Boris Kobrinsky,et al. Radiation Recall Dermatitis Following Capivasertib Administration.Morbidity and Mortality ConferenceVolume 15, Issue 5e397-e403September-October, 2025.

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