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薛宏伟教授：覆盖TN及R/R人群，泽布替尼在CLL/SLL与WM中疗效显著且安全性可控

10月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）是两种常见的惰性B细胞恶性肿瘤，其固有的生物学特性决定了传统的化学免疫治疗虽可诱导疾病缓解，但通常无法实现治愈。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世，显著改善了CLL/SLL和WM的治疗格局。

一代BTK抑制已在全球多地获批用于治疗CLL/SLL和WM，但其临床应用可能导致患者耐药，并增加心血管不良事件（AE）的发生风险。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，具有高靶向选择性和低脱靶率的显著优势，已在多项临床研究中证实其具有更优的疗效和安全性^{[1, 2]}。

BGB-3111-111研究评估了泽布替尼在初治（TN）或复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者与TN或R/R WM患者中的疗效与安全性^[3]。【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院薛宏伟教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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ORR达100%、24个月PFS率超80%：泽布替尼在CLL/SLL和WM治疗中展现优异潜力

BGB-3111-111研究是一项多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT04172246），纳入年龄≥20岁、器官功能良好、ECOG评分为0~2分、确诊为TN或R/R CLL/SLL及WM的患者。研究的排除标准包括既往接受过异基因干细胞移植、既往接受过B细胞受体抑制剂或BCL-2抑制剂治疗的患者。

入组患者持续接受泽布替尼160mg口服治疗，每日两次，直至患者出现疾病进展或无法耐受的毒性。
研究的主要终点为总缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、总生存期（OS）和安全性。

截至2023年5月10日，该研究共纳入40例患者（表1），其中包括19例CLL/SLL患者（14例TN患者，5例R/R患者）和21例WM患者（13例TN患者，8例R/R患者）。CLL/SLL患者和WM患者的中位年龄分别为71岁（范围38~77岁）和69岁（范围37~83岁）。R/R CLL/SLL和 WM患者既往接受治疗线数的中位数分别为2（范围1~4）和3.5（范围1~8）。

表1.入组患者的基线特征

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在WM患者中，通过NGS检测发现，17例（81.0%）患者存在MYD88 L265P突变，4例（19.0%）患者存在CXCR4 WHIM突变；在CLL/SLL患者中，通过FISH检测，未发现存在del(17p)的患者，12例（63.2%）患者存在IGHV突变。

疗效方面，TN CLL/SLL组和R/R CLL/SLL组的中位随访时间分别为28.0个月和18.4个月，TN 、R/R 及整体CLL/SLL患者的ORR（伴淋巴细胞增多的部分缓解[PR-L]及以上）均为100%（图1）。

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图1.CLL/SLL患者的缓解情况

在19例疗效可评估的WM患者中，TN WM组和R/R WM组的中位随访时间分别为26.8个月和26.9个月，TN WM组的ORR（轻微缓解[MR]及以上）为92.3%，R/R WM组的ORR为100%，整体WM患者的ORR为94.7%。其中，TN WM组和R/R WM组的主要缓解率（PR及以上）分别为76.9%和83.3%；TN WM组和R/R WM组达到非常好的PR（VGPR）及以上的患者比例分别为30.8%和66.7%（图2）。

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图2.WM患者的缓解情况

TN CLL/SLL组的中位DoR未达到，R/R CLL/SLL组的中位DoR为23.3个月。TN CLL/SLL组和R/R CLL/SLL组的12个月无事件发生率分别为64.3%（95%CI: 34.3%~83.3%）和100%。TN WM组和R/R WM组的中位DoR均未达到，且两组的12个月无事件发生率均为100%。

TN CLL/SLL组和R/R CLL/SLL组的中位TTR（达到PR-L及以上的时间）均为2.8个月。TN WM组和R/R WM组的中位TTR（达到MR及以上的时间）分别为2.3个月和2.7个月。

TN CLL/SLL组的12个月PFS率分别为85.7%（95%CI: 53.9%~96.2%），24个月PFS率为71.4%（95%CI: 40.6%~88.2%）；R/R CLL/SLL的12个月和24个月PFS率均为100%（图3）。

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图3.CLL/SLL患者的PFS情况

TN WM组的12个月PFS率为92.3%（95%CI: 56.6%~98.9%），24个月PFS率为83.9%（95%CI: 49.4%~95.7%）；R/R WM组12个月和24个月PFS率均为100%（图4）。

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图4.WM患者的PFS情况

TN CLL/SLL组和R/R CLL/SLL组的12个月OS率均为100%，24个月OS率分别为92.9%（95%CI: 59.1%~99.0%）和100%。TN WM组的12个月OS率为100%，R/R WM组的24个月OS率为83.3%（95%CI: 27.3%~97.5%）。

安全性方面，所有入组患者的中位治疗持续时间为23.8个月，其中96.4%的患者发生过≥1次治疗期间出现的AE（TEAE）。研究中最常见的TEAE包括血小板减少（18.2%）、发热（18.2%）、COVID-19（14.5%）和中性粒细胞减少（12.7%）；最常见的≥3级TEAE包括中性粒细胞减少（10.9%）、血小板计减少（9.1%）、COVID-19（3.6%）和食欲减退（3.6%）。此外，2例（3.6%）患者发生房颤，且均为＜3级TEAE。

综上所述，泽布替尼在CLL/SLL或WM患者中具有较高的缓解率与持久的疾病缓解效果，且总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。整体结果支持泽布替尼作为CLL/SLL或WM患者的重要治疗选择。

专家点评

薛宏伟教授

青岛大学附属医院

淋巴瘤科医学博士主任医师
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤专业分会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员
中国老年学会淋巴肿瘤委员分会常务委员
中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤专业学组委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤转化医学学组委员

薛宏伟教授点评：
CLL/SLL和WM均为惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。CLL/SLL和WM患者接受传统化疗后，不仅难以实现治愈，还常因严重的骨髓抑制、免疫功能损伤等不良反应影响生活质量。一代BTK抑制剂的问世，虽然改善了CLL/SLL和WM患者的整体疗效，但其临床应用存在局限性。在此背景下，探索并应用兼具高选择性和低脱靶效应的新一代BTK抑制剂，成为优化CLL/SLL和WM临床治疗的重要途径。

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，通过分子结构优化，在临床应用中展现出更优的疗效与安全性特征，为B细胞恶性肿瘤治疗提供了更精准的靶向治疗选择。BGB-3111-111研究评估了泽布替尼在TN或R/R CLL/SLL及WM患者中的疗效与安全性，其结果对完善泽布替尼的适用性证据及指导临床实践具有重要意义。

基于上述的研究结果，泽布替尼在CLL/SLL患者和WM患者中均展现出显著的疗效。在CLL/SLL患者中，TN组、R/R组和整体患者的ORR均达到100%；在WM患者中，整体ORR达94.7%，其中TN组ORR达92.3%、R/R组ORR达100%。再结合图1与图2中的缓解分布情况，提示泽布替尼对CLL/SLL与WM的肿瘤控制能力较强，且能实现绝大部分患者的深度缓解。

长期获益数据显示，在TN或R/R CLL/SLL及WM患者，尤其既往接受过多线治疗的R/R CLL/SLL和WM患者，泽布替尼均可实现持久的疾病控制。此外，泽布替尼在CLL/SLL患者与WM患者中均能实现快速起效。在CLL/SLL患者中，TN组与R/R组的中位TTR均为2.8个月，这有助于及时减轻肿瘤负荷，为改善CLL/SLL患者的临床结局奠定基础。而在WM患者中，TN组和R/R组的中位TTR分别为2.3个月和2.7个月，这种快速的疾病缓解对改善WM患者常见的高黏滞综合征、贫血等症状具有重要临床意义。

安全性方面，研究中未观察到新的安全性信号。另外，所有患者的中位治疗持续时间达23.8个月，这提示泽布替尼长期治疗下安全性特征稳定。此外，仅3.6%的患者发生房颤，且均<3级，说明泽布替尼对CLL/SLL或WM患者的心脏毒性较小，可能更加适合老年或合并心脏疾病的患者长期使用。

总之，BGB-3111-111研究证实了泽布替尼在CLL/SLL与WM患者中的显著疗效与可控安全性。研究结果提示，泽布替尼或可成为临床医生治疗CLL/SLL与WM的重要选择之一，尤其在老年、合并基础疾病的患者展现出治疗潜力。该研究有望推动泽布替尼在未来更广泛的临床应用，为更多B细胞恶性肿瘤患者带来生存获益。

参考文献

[1] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2] Dimopoulos MA, Opat S, D'Sa S, et al. Zanubrutinib versus ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: final analysis from the randomized phase III ASPEN study. J Clin Oncol 2023:JCO. 22.02830.
[3] Izutsu K., Ishikawa T., Shimada K. et al. Zanubrutinib in Japanese treatment-naive and relapsed/refractory patients with Waldenström macroglobulinemia and CLL/SLL. Int J Hematol. 2025;121, 483–493.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

10月21日

龙桂华

柳州市柳铁中心医院 | 药剂科

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