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薛宏伟教授：解读BGB-3111-111研究：泽布替尼用于初治及复发/难治CLL/SLL与WM的疗效与耐受性

2025年10月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

惰性B细胞恶性肿瘤当中，慢性淋巴细胞白血病与小淋巴细胞淋巴瘤（合称CLL/SLL）以及华氏巨球蛋白血症（WM）都属于临床上并不少见的类型。受各自生物学行为的制约，化学免疫治疗虽能诱导缓解，却难以转化为治愈。这一状况直到针对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂用于临床才有明显改观。

就一代BTK抑制剂而言，其针对CLL/SLL与WM的适应证虽已在多个国家和地区获批，耐药的出现以及心血管不良事件（AE）风险的升高仍构成实际制约。泽布替尼属于新一代BTK抑制剂，凭借更高的靶向选择性与更低的脱靶结合比例，在既往多项研究中显示出疗效与安全性两方面的改善^{[1, 2]}。

本次的BGB-3111-111研究把初治（TN）与复发/难治性（R/R）两类人群、CLL/SLL与WM两个瘤种一并纳入观察，考察泽布替尼的疗效与安全性^[3]。围绕这项数据的临床提示，【肿瘤资讯】邀请到青岛大学附属医院的薛宏伟教授予以解读点评，整理如下。

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同一试验中并行观察两类惰性B细胞肿瘤的设计考量与人群构成

BGB-3111-111研究采用多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期设计（NCT04172246）。年龄满20岁、器官功能符合要求、ECOG评分0~2分，且确诊为TN或R/R的CLL/SLL与WM患者均在招募范围内；曾接受异基因干细胞移植，或此前用过B细胞受体抑制剂、BCL-2抑制剂的人群，则不在其列。

给药方案为泽布替尼口服160mg、每日两次，持续用药，直到出现疾病进展或不可耐受的毒性为止。
疗效判定以总缓解率（ORR）作为主要终点。次要终点方面，安全性之外还纳入了至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）以及无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

至2023年5月10日数据截止时，共40例患者进入分析（表1）。其中CLL/SLL队列19例，由14例TN与5例R/R构成；WM队列21例，包含13例TN和8例R/R。年龄方面，CLL/SLL队列的中位年龄71岁，范围38~77岁；WM队列中位年龄69岁，范围37~83岁。既往治疗强度上，R/R CLL/SLL的中位线数为2（范围1~4），R/R WM则为3.5（范围1~8）。

表1.入组患者的基线特征

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分子层面，WM队列经二代测序（NGS）筛查，MYD88 L265P突变见于17例（81.0%），CXCR4 WHIM突变见于4例（19.0%）；CLL/SLL队列经荧光原位杂交（FISH）检测未检出del(17p)，IGHV突变者为12例（63.2%）。

两个队列的缓解深度与整体缓解率

先看CLL/SLL队列。TN组随访中位数28.0个月，R/R组为18.4个月；以伴淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L）及以上计，TN组、R/R组与合并人群的ORR一致，都是100%（图1）。

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图1.缓解分布（CLL/SLL队列）

转向WM队列，可评估疗效者19例，TN组与R/R组的随访中位数接近，分别是26.8个月和26.9个月。缓解率以轻微缓解（MR）及以上计算：TN组92.3%，R/R组100%，合并后为94.7%。若把标准提高到主要缓解（PR及以上），TN组为76.9%，R/R组为83.3%；再提高到非常好的部分缓解（VGPR）及以上，两组分别有30.8%和66.7%的患者达到（图2）。

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图2.缓解分布（WM队列）

缓解的维持时间与起效速度

除R/R CLL/SLL组外，各组的中位DoR在数据截止时均未达到；R/R CLL/SLL组的这一数值为23.3个月。若观察12个月时的无事件比例，CLL/SLL队列中TN组为64.3%（95%CI：34.3%~83.3%），R/R组为100%；WM队列的TN组与R/R组则同为100%。

起效速度上，CLL/SLL队列两组达到PR-L及以上所需的中位时间相同，均为2.8个月；WM队列达到MR及以上的中位TTR，TN组2.3个月、R/R组2.7个月。

随访至12个月与24个月的无进展生存

CLL/SLL队列的PFS曲线（图3）呈现出这样的分布：随访满12个月时，TN组为85.7%（95%CI：53.9%~96.2%），R/R组为100%；延长至24个月，TN组降至71.4%（95%CI：40.6%~88.2%），R/R组仍维持在100%。

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图3.CLL/SLL队列的无进展生存曲线

WM队列的走势与之类似（图4）：12个月时TN组为92.3%（95%CI：56.6%~98.9%）、R/R组为100%；到24个月，TN组为83.9%（95%CI：49.4%~95.7%），R/R组依旧是100%。

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图4.WM队列的无进展生存曲线

总生存结果与整体耐受情况

生存方面，CLL/SLL队列在12个月时TN组与R/R组的OS率都是100%；进入24个月，TN组为92.9%（95%CI：59.1%~99.0%），R/R组保持100%。WM队列中，TN组12个月的OS率为100%，R/R组24个月的OS率是83.3%（95%CI：27.3%~97.5%）。

耐受性上，全组的中位治疗时长达到23.8个月，期间有96.4%的患者至少发生过1次治疗中出现的不良事件（TEAE）。按发生频次排列，任意级别中较为多见的是血小板减少与发热，均为18.2%，其后是新型冠状病毒感染（COVID-19，14.5%）与中性粒细胞减少（12.7%）。限定在≥3级时顺序有所变化：中性粒细胞减少居首，为10.9%；血小板减少为9.1%；COVID-19与食欲减退同为3.6%。心脏事件方面，房颤见于2例（3.6%），级别均在3级以下。把两个队列合并观察，泽布替尼在这两类疾病中均取得了较高的缓解比例，缓解的维持时间也较为可观，全程耐受性尚可，未出现此前未知的安全性信号。就现有证据而言，该药在惰性B细胞肿瘤的这两种情形下可作为治疗选择之一。

专家点评

薛宏伟教授

青岛大学附属医院

淋巴瘤科医学博士主任医师
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤专业分会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员
中国老年学会淋巴肿瘤委员分会常务委员
中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤专业学组委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤转化医学学组委员

薛宏伟教授点评：这两类疾病同属惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。在传统化疗年代，患者不但很难走向治愈，还要承受骨髓抑制、免疫功能受损带来的生活质量下降。一代BTK抑制剂使整体疗效有所提升，但在实际使用中仍显露出边界。由此，寻找选择性更高、脱靶结合更少的新一代药物，就成为改善这两类疾病治疗结局的一条现实路径。

泽布替尼正是沿这一思路设计的药物，其结构改造带来的高选择性，在既往临床数据中已体现为疗效与安全性的同步改善。此项BGB-3111-111研究把TN与R/R、CLL/SLL与WM四种情形纳入同一观察框架，所得结果对于厘清该药的适用边界、指导日常诊疗，都有参考价值。

就缓解而言，CLL/SLL一侧的结果比较整齐：TN、R/R与合并人群的ORR都停在100%。WM一侧略有差异，合并ORR为94.7%，TN组92.3%、R/R组100%。把图1、图2的缓解层次一并看，可以判断泽布替尼对两类肿瘤的控制力较强，且相当比例的患者达到了较深的缓解层级。

时间维度上的两个信息同样重要。其一是持久性：无论初治还是复发/难治，包括那些既往经历多线治疗的患者在内，疾病控制都能维持相当长的时间。其二是起效速度：CLL/SLL的两组中位TTR同为2.8个月，肿瘤负荷得以较早减轻；WM的TN组与R/R组分别为2.3个月和2.7个月，对于常以高黏滞综合征、贫血为突出表现的WM患者，早期缓解对症状改善的意义不言而喻。

安全性上没有出现此前未识别的信号。23.8个月的中位治疗时长本身也是一个提示——若毒性难以承受，用药很难维持这么久。房颤的发生率为3.6%且级别均在3级以下，说明心脏方面的负担有限；对于年龄偏大或本身合并心脏基础疾病的患者，这一点在选择长期口服靶向药物时值得纳入考虑。

在肯定上述结果的同时，研究设计上的两点限制需要一并说明。其一是样本的摊薄：本研究同时纳入两个病种，每个病种又各分初治与复发/难治两个队列，总例数被切成四份之后，单个亚队列的例数相当有限，所对应的率值置信区间较宽，因此各亚队列之间的高低之分只宜作方向性参考，不宜据此判断某一亚群获益更多。其二是评价口径：CLL/SLL与WM使用的是各自领域的缓解标准，前者依据国际慢性淋巴细胞白血病工作组的定义，后者则以免疫球蛋白M水平的下降幅度划分缓解层级，两套体系对“缓解”的界定并不等同。把两个病种的缓解率并列呈现便于阅读，但跨病种比较数值大小并没有实际意义，理解各自的临床含义才是关键。

归结起来，这项BGB-3111-111研究为泽布替尼同时用于上述两类惰性B细胞肿瘤提供了成体系的疗效与安全性数据。对临床而言，它意味着在制定方案时多了一个可依据的选项，尤其面对高龄或合并多种基础疾病的人群。随着后续随访与更多人群数据的补充，这一药物的适用范围还有进一步明确的空间。

参考文献

[1] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2] Dimopoulos MA, Opat S, D'Sa S, et al. Zanubrutinib versus ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: final analysis from the randomized phase III ASPEN study. J Clin Oncol 2023:JCO. 22.02830.
[3] Izutsu K., Ishikawa T., Shimada K. et al. Zanubrutinib in Japanese treatment-naive and relapsed/refractory patients with Waldenström macroglobulinemia and CLL/SLL. Int J Hematol. 2025;121, 483–493.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally