局部晚期/晚期肺腺癌患者通常存在驱动基因，可通过靶向治疗获益，然而，对于驱动基因阴性或靶向治疗手段尚不成熟的肺腺癌患者，可能仍需免疫治疗与化疗的系统治疗以控制疾病进展。为了同时改善局部控制，也可联合使用放射治疗。在放射治疗中，放疗增敏剂的使用有望帮助改善局部治疗疗效的同时，对系统治疗如化疗、免疫治疗起到一定增效作用，达到1+1+1＞3的效果。本次分享将聚焦3例局部晚期不可切除/晚期肺腺癌患者，患者基因检测结果均提示难以从靶向治疗获益，接受了不同的系统治疗联合放疗方案，并均在放疗期间使用放疗增敏剂甘氨双唑钠。3例患者均通过治疗有效控制疾病进展，获得显著的临床获益，提示了放疗增敏剂甘氨双唑钠在此类患者的综合治疗中的应用潜力。
病例一
病例分享专家
湖北省肿瘤医院 放疗中心
武汉大学医学博士
法国南锡第一大学 访问学者
中华医学会放射肿瘤治疗学会肝胆胰肿瘤放疗学组委员
中国微循环学会肿瘤专委会医学工程学组委员
湖北省临床肿瘤学会肺癌专委会青委会委员
湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会委员
湖北省免疫学会肿瘤生物治疗专业委员会委员
病例点评专家
肿瘤学博士
湖北省肿瘤医院腹部乳腺肿瘤放疗科主任, 放疗中心副主任
华中科技大学硕士生导师，美国安德森癌症中心访问学者
湖北省抗癌协会靶向治疗委员会副主任委员
湖北省微循环学会肿瘤专委会副主任委员
湖北省抗癌协会放疗专委会副主任委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专委会常委
中国抗癌协会精准治疗专委会青年委员
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会青年委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会泌尿肿瘤学组委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会骨软组织肿瘤学组委员
湖北省肿瘤医学质控中心胃癌与结直肠癌质控专家
湖北省肿瘤医学质控中心乳腺癌、肝癌质控专家
湖北省抗癌协会理事，湖北省医学会理事
主持国家自然科学基金1项，参与国家自然科学基金4项，主持参与省市级科研项目5项。获省级科技进步奖，发表中英论文30余篇，编书2部，专利1项
病例介绍
基本信息：患者男，69岁。
就诊经过：
现病史：2024年2月3日，患者因咳嗽就诊于当地医院，发现右肺占位，随后更换医院复查CT提示：右肺上叶前段肿块，考虑肺癌可能性大，邻近纵隔胸膜受侵袭。双肺多发结节，增殖灶、钙化灶可能，建议定期复查排除合并转移瘤。所及多发动脉粥样硬化，腹主动脉下段局部溃疡，瘤样扩张。
脑MRI：双侧额顶叶、基底节区散在少许腔隙性脑梗塞可能，左侧ICA C1-C3段闭塞，左侧MCA M1段呈条状充盈缺损几近闭塞，考虑血栓塞。
2024年2月18日，行右肺病灶穿刺活检提示：（右肺占位穿刺活检组织）浸润性癌。
2024年2月25日，转入我科。
影像学检查：2024年2月25日，复查PET-CT提示：
1.右肺上叶纵隔旁见团状异常放射性浓聚影，符合右上肺癌，侵犯邻近纵隔及胸膜；
2.右侧内乳区见淋巴结影，代谢增高，多考虑淋巴结炎，淋巴结转移不除外；
3.余双肺见散在软组织密度结节状、斑索影及高密度结节影，部分代谢稍增高，考虑炎性病变伴钙化；
4.双肺气肿伴肺大泡：双侧肺门、纵隔内淋巴结炎；
5.腹主动脉见局限性瘤样扩张，其内见弧形钙化影，代谢不高，考虑腹主动脉夹层或动脉瘤等可能，建议增强CT或MRI协诊。
病理活检：本院会诊病理提示：(右肺占位穿刺活检组织)浸润性腺癌(可见实性型及复杂腺体成分)。
原单位部分免疫组化：TTF-1(+)，NapsinA(局灶弱+)，CK7(+)，Syn(-)，CD56(-)，CK5/6(-)，P40(局灶弱+)，ALK D5F3(-)，Ki-67(Li:40%)。基因检测提示无驱动基因突变
临床诊断：右肺腺癌cT4N0Mx；脑梗塞；高血压；动脉瘤。
治疗经过：
化疗：2024-02-29、2024-03-21、2024-04-10，分别行白蛋白紫杉醇+卡铂化疗1周期。
放化疗：2024-04-29行右肺肿瘤同步放化疗，DT50.96-64.4GY/28F，放疗期间联合使用甘氨双唑钠增敏。放疗期间行1次EP方案化疗，复查白细胞提示降低，贫血，第2次同步化疗未执行，放疗结束后自动出院。
放化疗后系统治疗：2024-06-24 患者复查提示病情好转，遂于2024-06-27、2024-07-19日行脂质体紫杉醇化疗2次。
2024-08-29，行度伐利尤单抗1000mg治疗1次，治疗期间未诉不适，后续继续免疫维持治疗。
疗效评估：2024-06-25，放疗后1月复查CT：1、"右肺癌"治疗后，右上肺前段仍可见肿瘤性病变，较前缩小；纵隔4、7组淋巴结肿；2、两肺肺气肿；两上肺结节钙化并条索状影，右中肺及右侧胸膜钙化灶，考虑陈旧性结核，均较前无明显变化；3、右肾囊肿，较前缩小；4、腹主动脉壁间血肿形成可能，主动脉就髂动脉粥样硬化，较前无明显变化。
2024-11-26，放疗后4月复查CT：1、"右肺癌"治疗后，右上肺前段仍可见肿瘤性病变，较前缩小，周围间质性炎症；纵隔4、7组淋巴结肿同前；2、两肺肺气肿；两上肺结节钙化并条索状影，右中肺及右侧胸膜钙化灶，考虑陈旧性结核，均较前无明显变化；3、右肾囊肿，较前缩小；4、腹主动脉壁间血肿形成可能，主动脉就髂动脉粥样硬化，较前无明显变化。
病例二
病例分享专家
放疗科 硕士研究生
发表数篇核心论文
擅长宫颈癌，乳腺癌，肺癌，直肠癌等多种恶性肿瘤疾病放疗相关的诊治
病例点评专家
西安国际医学中心医院 放疗科
毕业于重庆医科大学
中国医学装备协会离子放射治疗委员会委员
陕西省非公医疗协会放射肿瘤专业委员会委员
国际医学
陕西省医师协会放射治疗医师分会委员
西安医学会精准医学分会青年医师委员会委员
擅长胸腹部实体肿瘤、脑转移瘤等放、化疗综合治疗，尤其对肝及胰腺原发及转移肿瘤的精准放疗具有丰富经验。
病例介绍
基本信息：患者男，64岁。
既往史：诊断“高血压病”10余年，血压最高180/110mmHg，平素口服“拜新同 1粒 1/日、沙库巴曲缬沙坦 半片 1/日”，血压控制尚可；2012年09月诊断“脑梗死”，遗留右侧肢体活动能力下降后遗症；自诉偶有“空腹血糖异常”，未服降糖药，经饮食控制后血糖控制尚可；否认冠心病。否认肝炎、结核等传染病史。否认食物、药物过敏史；2005年行“胆囊切除”手术；2023-12-01因诊断“右下肢静脉血栓”于我院血管外二科在局麻下行“下腔静脉滤器置入术”。否认外伤史，否认输血史。
就诊经过：
现病史：2023年10月初因“脑梗”复查就诊于外院，行胸部CT发现“右肺占位”。
2023-10-11 外院PET-CT提示：右肺上叶尖断实性结节影(31mm×18mm)，核素异常高代谢(SUV值:10.65)，多考虑恶性肿瘤病变，肺可能性大，肿瘤侵犯邻近胸膜可疑；右肺门及纵隔出、7区肿大淋巴结，核素异常高摄取(SUV值:4.3-14.87)，考虑淋巴结转移癌。随后就诊于我科。
病理活检： 2023-10-17局麻下行CT引导下穿刺活检术，病理结果：（右肺肿物）非小细胞肺癌，符合肺腺癌。
免疫组化结果：TTF-1(+)，NapsinA(+)，CK5/6(-)，P40(-)，INSM1(-)，Ki-67(70%+)；
PD-L1 TC 60%。
基因检测结果：KRAS敏感突变。
临床诊断：
1、肺恶性肿瘤（右肺上叶尖段 周围型 腺癌cT2N2bM0 ⅢB期）：淋巴结继发恶性肿瘤；胸膜继发性恶性肿瘤；
2、右下肢静脉血栓形；
3、高血压病3级（极高危）；
4、脑梗死个人史 脑梗死后遗症；
5、睡眠障碍
治疗经过：
同步放化疗：2023-10-19至2023-12-7，期间予以“右肺上叶肿瘤病灶+纵隔4R区、7区及右肺门转移淋巴结”根治性放疗，处方剂量60Gy/30次。期间联合使用甘氨双唑钠增敏。
2023-10-24给予第1周期同步化疗，具体方案：培美曲塞二钠1g+顺铂140mg，化疗结束后出现Ⅲ级骨髓抑制并发热。
2023-11-21给予调整第2周期化疗，方案调整：培美曲塞二钠1g+顺铂50mg。因第1天化疗结束后复查血常规提示白细胞及血小板Ⅱ度减少，故暂停第8天顺铂化疗。
免疫联合化疗及免疫维持治疗：2023-12-13予以化疗联合免疫治疗，具体方案：培美曲塞二钠1g+顺铂100mg+阿得贝利单抗注射液1200mg。
2024-01-04我院PET/CT复查疗效评价部分缓解。
2024-01-04、2024-01-25予以阿得贝利单抗注射液1200mg免疫维持治疗2周期。后续继续免疫维持治疗中。
疗效评估：2024-01-04我院PET/CT复查疗效评价部分缓解。
2024-02-19 复查显示：胸部与2023-10-17日片对比：右肺上叶尖段软组织影较前范围缩小，纵隔多发肿大淋巴结较前缩小，考虑转移瘤；新增右肺下叶背段高密度影，考虑炎症；右肺中叶内侧段、右肺下叶背段实性结节较前未见明显变化，建议随诊复査；右肺下叶背侧胸膜下少许渗出性改变较前基本吸收。
病例三
病例分享专家
山东省临床肿瘤学会放射治疗专业委员会委员
山东省疼痛医学会化疗专业委员会委员
泰安市抗癌协会放疗与质量控制专业委员会委员
泰安市医师协会肿瘤科医师分会委员
山东省疼痛研究会肿瘤多学科诊疗委员会委员
病例点评专家
放疗二科 主任
山东省临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专家委员会 常务委员
山东省医学会肿瘤放射治疗学青年委员会委员
山东省泰安市医师协会肿瘤科医师分会 副主任委员
山东省医药教育协会肿瘤放疗专业委员会首届委员
中国抗癌协会皮肤肿瘤专业委员会委员
山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗分会委员
山东省泰安市抗癌协会少见肿瘤专业委员会 副主任委员
病例介绍
基本信息：患者男，74岁。
就诊经过：
现病史：2024-03-05，患者因“发现左肺上叶占位3月余”就诊于外院，完善胸部增强CT提示：左肺上叶软组织肿物，考虑肺癌；两肺多发微小实性结节，不除外转移；右肺下叶磨玻璃结节，考虑腺体前驱病变可能。
排除禁忌后于2024-03-11行CT引导下经皮肺穿刺活检术，术后病理示：腺癌，完善基因检测无适宜靶向药物。
2024-04至2024-08行培美曲塞+卡铂化疗6个周期（具体剂量不详），2024-08开始免疫联合化疗维持治疗，具体方案为培美曲塞+特瑞普利单抗(具体剂量不详)，维持治疗直至2025-02-19，期间复查提示病稳定。后患者因自觉腰部疼痛复查。
2025-02-18复查全身骨显像提示：全身显像示腰3椎体左侧见异常骨显像浓聚，CT提示腰3椎体左侧骨皮质不连续，腔内见低密度影，边缘可见硬化，考虑骨转移ca可能性大。
入院完善相关检查，排除禁忌后于2025-02-27起行腰3椎体转移瘤放射治疗，GTV为腰3椎体转移瘤，PGTV为GTV外放5mm，PTV上界为腰2椎体约1/2处，下界为腰4椎体约1/2处，按计划给于IMRT 95%PTV40Gy/2.0Gy/20F95%PGTV46Gy/2.3Gy/20F，2025-3-27出院。
出院后未按时返院治疗，后患者外院CT见左肺病灶增大，为行进一步治疗来我院就诊，门诊以“左肺癌骨转移收入”。
影像学检查：2024-03-05 胸部增强CT：左肺上叶软组织肿物，考虑肺癌；两肺多发微小实性结节，不除外转移；右肺下叶磨玻璃结节，考虑腺体前驱病变可能；肺气肿；两肺多发肺大泡；右肺中叶及左叶少许条索影；主动面及冠状动脉钙化；右侧第6肋骨密度不均，肝内多发低密度，考虑囊肿；双侧肾上腺增粗。
2025-02-18 全身骨显像：全身骨显像市腰3椎体左侧见异常骨显像浓聚，CT提示腰3椎体左侧骨皮质不连续，髓腔内见低密度影，边缘可见硬化，考虑骨转移Ca可能性大。
病理检查：2024-03-12 病理：腺癌。
免疫组化：PD-L1（DAKO 22C3）（TPS 0%）、PD-L1（DAKO 22C3）NCR（合格）、PD-L1（DAKO 22C3）阳控（合格）。
临床诊断：左肺腺癌（cT3N0M1c，Ⅳ期），腰3椎体转移，双肺多发转移。
治疗经过：
放疗：2025-5-23起，行Lattice放疗，95%GTV vertex1-6：32Gy/8Gy/4f，95%PTV 50Gy/2Gy/25f，期间给予抗肿瘤、升血、促进食欲、补液，并使用放疗增敏剂甘氨双唑钠增敏。放疗后患者饮食及食欲改善，乏力较前好转。
疗效评估：2025-8-30复查，对比前片，左肺Ca治疗后所见；双侧肾上腺占位，考虑转移；双肺多发小结节，较前相仿；左肺炎性病变；双肺气肿。
总结：甘氨双唑钠助力局晚期/晚期肺腺癌患者，在放化疗±免疫治疗中联合获益高、经济又安全
本次病例分享带来3例局晚期不可切除/晚期肺腺癌病例，患者均无法接受一线靶向治疗，需采用化疗、免疫治疗或免疫联合化疗的治疗模式。在3例患者的治疗中，放疗增敏剂甘氨双唑钠的使用均为患者带来了更多获益。
既往相关研究显示，放疗的作用机制为通过放射线作用于肿瘤细胞DNA双链，引起肿瘤细胞分子损伤，而甘氨双唑钠的独特结构具有强亲电子作用，能够转移肿瘤细胞受损分子上的电子，使损伤固定下来，增强放射线对肿瘤细胞（尤其是乏氧细胞）DNA双链损伤的作用[1-4]。在固定损伤的同时，甘氨双唑钠还可抑制受损DNA分子的修复，进一步增强放射治疗效果。近年来，研究者发现，甘氨双唑钠还可以通过降低HIF-1α水平来改善肿瘤乏氧微环境、通过降低FOXP3+Treg细胞比例来调节肿瘤免疫微环境，进一步提高放疗敏感性以及放疗联合系统治疗方案的综合获益 [5-7]。
甘氨双唑钠适用于对头颈部肿瘤、食管癌、肺癌等实体肿瘤进行放射治疗的患者，其在多部指南中推荐为一种高效低毒的放疗增敏剂，并已进入新版国家医保。未来，在驱动基因阴性或其他难以从靶向治疗中获益的肺腺癌患者中，甘氨双唑钠助力放化免联合模式为患者带来更多获益，达到1+1+1＞3的效果，发挥其在此类患者综合治疗中的应用潜力。
1. 陈光辉，闫慧，孙长义，等. 非小细胞肺癌患者癌组织和血浆中microRNA-21的表达及意义[J].临床检验杂志，2014，32:652-655.
2. 重庆医科大学学报,2009,34( 8) :1108-1111
3. 甘氨双唑钠研究论文集［C］,2001：4-26．
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5. Min X, et al. J Cancer. 2019 Jan 1;10(2):305-312
6. 魏民,等. 国际肿瘤学杂志,2018,45(12):727-730.
7. Li L, et al. Bioengineered. 2021 Dec;12(1)1066-1077
8. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）
9. Jabbour SK, et al. Pembrolizumab Plus Concurrent Chemoradiation Therapy in Patients With Unresectable, Locally Advanced, Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase 2 KEYNOTE-799 Nonrandomized Trial. JAMA Oncol. 2021 Jun 4;7(9):1–9.
10. Ross HJ, et al. Atezolizumab Before and After Chemoradiation for Unresectable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase II Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. 2024 Sep 1;10(9):1212-1219.
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