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邬麟教授：肺鳞癌PFS数据再次刷新，安罗替尼有望改写一线方案

09月06日

来源：肿瘤资讯

整理：肿瘤资讯

在肺鳞癌患者中，驱动基因阴性占据了相当的比例，免疫联合抗血管生成治疗已经成为近年来驱动基因阴性肺鳞癌的研究热点之一。令人欣慰的是，不久前TQB2450-Ⅲ-12研究公布了期中分析结果，显示免疫联合化疗诱导治疗后序贯联合安罗替尼在头对头比较中占优，为日后肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择。【肿瘤资讯】特别邀请TQB2450-Ⅲ-12研究的PI之一、湖南省肿瘤医院邬麟教授为我们解读该研究的期中分析数据及对鳞癌治疗的展望。

邬麟教授

湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）

湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）内科教研室主任，GCP肿瘤专业负责人、胸内二科主任
湖南省肺癌临床医学研究中心主任
湖南省卫生健康高层次人才学科带头人
主要从事肺癌的内科治疗、新药临床试验和转化研究
主持国际、国内多中心临床试验200 余项，主持省部级课题20余项，发表论文200余篇，部分成果发表在JAMA、Lancet Oncology、JCO、JTO、Nature Communications、BJC等著名国际期刊
中国抗癌协会(CACA)老年肿瘤专委会副主委
中国医促会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会副主委
CSWOG肺癌专业委员会候任主委
中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
CACA临床化疗专业委员会常委、小细胞肺癌专委会常委、原发灶不明及多原发癌专委会常委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委等

鳞癌患者仍需更优解法，免疫联合抗血管生成治疗有望破局

邬麟教授：免疫治疗在驱动基因阴性晚期肺癌领域取得了相当好的成绩，但是仍有一部分患者无法获得长期的生存获益，需要我们继续深度探索，制定更新、更优的治疗方案，为驱动基因阴性晚期肺癌患者提供更理想的治疗策略。近年来，免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的联合治疗方案是肿瘤领域最热点、也是最具前景的研究方向之一。这两种机制不同的疗法并非简单的累加效应，而是可以协同作用，重塑肿瘤微环境，从而更有效地抑制肿瘤生长，达到“1+1＞2”的效果。

安罗替尼是一种新型口服小分子TKI，其靶点广泛，主要作用靶点包括VEGFR、FGFR、PDGFR以及c-Kit等^[1]。通过抑制这些关键信号通路，安罗替尼能有效抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞的增殖。所以安罗替尼不仅仅是抗血管生成，在单独使用的时候也可以起到一定的抗肿瘤增殖效果。

而贝莫苏拜单抗是一种PD-L1抑制剂，可恢复并增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答^[2]，它与安罗替尼之间的协同机制是多方面的。既往有基础研究显示，抗血管生成药物可以促使肿瘤血管正常化、促进T细胞浸润并减轻免疫抑制，从而改善肿瘤微环境，进而提升免疫治疗的疗效。基于上述机制，贝莫苏拜单抗的Ⅲ期临床试验，也就是TQB2450-Ⅲ-12研究，以局晚期或晚期肺鳞癌患者为研究对象，探索了免疫联合化疗诱导治疗后序贯联合安罗替尼的疗效和安全性，并与化免联合后免疫单药治疗的方案做对比，旨在为这一患者群体提供更优的治疗策略。

PFS更长且毒性可控，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼或可成为更优选择

邬麟教授：TQB2450-Ⅲ-12是一项多中心、随机、双盲、平行对照的Ⅲ期临床试验，旨在直接比较两种基于ICI的联合治疗方案作为局晚期或晚期肺鳞癌一线治疗的优劣^[3]。研究共纳入570例经病理学确诊为ⅢB-Ⅳ期、既往未接受过系统性治疗、PS评分为0或1分的肺鳞癌患者。因为既往研究中肺鳞癌患者使用抗血管生成治疗伴随着出血风险，因此此次研究排除了具有致死性大出血风险的患者，从而在一定程度上保证了研究的安全性。

患者被1:1随机分配至试验组和对照组，试验组接受贝莫苏拜单抗联合化疗序贯联合安罗替尼治疗，对照组则接受替雷利珠单抗联合化疗后替雷利珠单抗单药治疗。研究期中分析数据截至2024年3月1日，经IRC评估的试验组中位PFS为10.12个月，而对照组为7.79个月（HR 0.64，P = 0.0038），具有统计学差异。贝莫苏拜单抗联合化疗序贯联合安罗替尼方案将疾病进展或死亡的风险降低了36%。

PFS研究结果.png

研究PFS结果

亚组分析的结果显示，试验组的PFS获益在绝大多数预设的亚组中均保持一致，包括不同年龄、性别、ECOG PS评分和吸烟史的患者，显示了该方案获益人群的广泛性，其中ECOG PS 0 分、PD-L1 低表达、年龄＜65 岁的患者获益更多。在次要终点方面，试验组同样展现出优势：试验组DoR为9.69个月，对照组为8.34个月（HR=0.58，P=0.0091）。此外，试验组观察到更高CR率（2.16% vs. 0.70%），这表明试验方案不仅能使更多肿瘤缩小，而且能够诱导更深度、更持久的抗肿瘤反应。

从安全性角度看，研究未发现新的安全性信号，严重TRAEs发生率在试验组和对照组中分别为24.20%和20.80%，导致治疗终止的TRAEs比例（4.6% vs 4.2%）以及导致死亡的TRAEs比例（1.4% vs 1.4%）在两组之间是相似的，证实试验组方案的毒性总体可控。总而言之，根据该研究数据，贝莫苏拜单抗联合化疗序贯联合安罗替尼这一方案在局晚期或晚期肺鳞癌患者中的疗效优于当前标准治疗，且具有可控的安全性，有望成为局晚期或晚期肺鳞癌患者的治疗新选择。

新组合+新模式，序贯联合方案可能改写鳞癌一线方案

邬麟教授：尤其值得一提的是，与既往的同步给药或者持续联合用药不同，TQB2450-Ⅲ-12研究采用了独特的序贯给药设计，该研究不仅验证了一种新药组合，更探索了一种创新的治疗模式，为肺鳞癌的治疗策略提供了新的思路。研究引入了“序贯联合”的维持治疗概念，即在完成标准的免疫联合化疗诱导治疗后，序贯加入一种口服TKI进行长期维持，通过在维持阶段引入新的作用机制，进一步巩固和深化前期的疗效，以期获得更长的疾病控制时间。

理论上来说，在诱导期就同步使用抗血管生成药物，可以更早地重塑肿瘤微环境，为免疫治疗“预热”，可能带来更深、更快的初始缓解。然而，同步联合四种具有显著毒性的全身性药物（两种化疗药+一种ICI+一种TKI）的带来的毒性叠加可能会导致部分患者无法耐受、影响患者的依从性，因此在综合考量之下，研究设计采用了序贯联合方案，将安罗替尼安排在化免联合诱导结束后的维持治疗阶段引入。这样可以避开毒性叠加最强的时期，从而提高患者的整体耐受性和治疗完成率。

研究的期中分析已经初步证实了序贯联合方案的PFS获益，随着随访时间延长，我们期待试验组在OS获益方面也可以展现出相应的优势，从而充分证实贝莫苏拜单抗联合化疗后序贯联合安罗替尼方案在晚期鳞癌治疗中的优势。目前该方案的上市申请已经被受理，同时也期待着该方案的有效性在真实世界中得到进一步的验证，推动晚期非鳞癌一线治疗模式的转变。

参考文献

1. Shen, G., Zheng, F., Ren, D. et al. Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development. J Hematol Oncol 11, 120 (2018). https://doi.org/10.1186/s13045-018-0664-7
2. Lauren Averett Byers, Kathryn A. Gold, Julio Antonio Peguero, et al. Ph I/II study of oral selective AXL inhibitor bemcentinib (BGB324) in combination with erlotinib in patients with advanced EGFRm NSCLC: End of trial update. Journal of Clinical Oncology.39(15)2021. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9110
3. Yuankai Shi, Longhua Sun, Runxiang Yang, et al. Phase 3 study of benmelstobart in combination with chemotherapy followed by sequential combination with anlotinib for the first-line treatment of locally advanced or metastatic squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC). Journal of Clinical Oncology.Volume 43, Number 16_suppl. https://doi.org/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8514

责任编辑：云初
排版编辑：Melody