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【DLBCL双抗新动向】双特异性抗体：弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗的新希望

09月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）作为最常见的淋巴瘤亚型，约30%~40%患者会发展为复发/难治性（R/R）疾病，传统治疗手段对此类患者疗效有限，预后极差。近年来，双特异性抗体（BsAbs）凭借独特的作用机制和临床疗效，为这部分患者带来了新的治疗选择。近日，发表于Journal of Clinical Medicine杂志的一项综述系统梳理了双特异性抗体在DLBCL治疗中的应用进展，不仅证实了其在R/R患者中的显著疗效，还探讨了与CAR-T细胞疗法的优劣对比，为临床治疗决策提供了重要参考。

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本综述通过检索PubMed、Embase、Web of Science三大数据库，纳入针对成人DLBCL患者的临床研究，包括随机对照试验、前瞻性/回顾性观察研究、真实世界证据及系统综述等，排除仅涉及临床前模型或儿科人群的研究。研究重点分析双特异性抗体的疗效[总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）]、安全性及临床适用性，并与CAR-T细胞疗法进行头对头对比，最终总结双特异性抗体在DLBCL治疗中的定位及未来方向。

双特异性抗体的作用机制与代表药物

双特异性抗体可同时结合肿瘤细胞表面抗原（如CD20、CD19）和T细胞表面的CD3分子，通过抗体依赖性细胞毒性作用激活T细胞，释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，从而特异性杀伤肿瘤细胞。目前已获批或进入后期临床试验的DLBCL治疗相关双特异性抗体主要包括以下几种：
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图1. 双特异性抗体在淋巴瘤中的作用机制及相关副作用

Epcoritamab：CD3/CD20双特异性抗体，2023年获FDA和日本厚生劳动省批准用于R/R DLBCL。一项纳入157例患者的研究显示，中位随访10.7个月时，ORR达63.1%，CR率38.9%，中位缓解持续时间（DOR）为12个月；其联合吉西他滨+奥沙利铂（GemOx）治疗移植不耐受患者时，ORR进一步提升至85%，CR率为61%，中位OS为21.6个月。

格菲妥单抗：CD3/CD20双特异性抗体，在171例R/R B细胞淋巴瘤患者中，ORR 53.8%，CR率 36.8%；在推荐Ⅱ期剂量下，ORR和CR率分别达65.7%和57.1%，84.1%的CR患者在随访27.4个月后仍维持缓解。Ⅲ期STARGLO试验证实，其联合GemOx方案较利妥昔单抗联合GemOx，可将患者中位OS从12.9个月延长至25.5个月。

贝林妥欧单抗：CD3/CD19双特异性抗体，在自体造血干细胞移植后的巩固治疗中，14例患者移植后100天CR率达86%，1年维持缓解率50%；但用于R/R DLBCL单药治疗时，ORR 43%，且平剂量给药时神经毒性发生率较高，需采用阶梯式给药优化安全性。

莫妥珠单抗：CD3/CD20双特异性抗体，在侵袭性B细胞淋巴瘤中ORR 34.9%，CR率 19.4%；联合维泊妥珠单抗时，R/R 大B细胞淋巴瘤患者ORR 59.2%，CR率 45.9%，中位OS为23.3个月。

表1. 评估DLBCL领域双特异性抗体的关键临床试验

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与CAR-T细胞疗法的对比

Meta分析显示，CAR-T细胞疗法在R/R DLBCL中的CR率（51%）和1年PFS率（44%）均显著高于双特异性抗体（分别为36%和32%）。但双特异性抗体具备独特优势：一是制备快速，可即时使用，无需等待细胞制备，适合疾病快速进展的患者；二是毒性更可控，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）发生率仅2%，神经毒性（ICANS）发生率 1%，均低于CAR-T疗法（分别为8%和11%）；三是给药便捷，部分药物可皮下注射，无需依赖专业移植中心。

值得注意的是，双特异性抗体对CAR-T治疗后复发的患者仍有效。例如，CD20×CD3双特异性抗体Odronextamab治疗CAR-T复发患者时，ORR 48.3%，CR率 31.7%；莫妥珠单抗在CAR-T治疗后延迟给药时，患者CD4+、CD8+T细胞数量显著升高，疗效更优。
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图2. T细胞活化对抗恶性B细胞的机制。左:通过MHC-I抗原呈递到TCR/CD3复合物的正常T细胞反应；中:CAR-T细胞疗法通过一种具有细胞内信号传导域的合成受体识别CD19，从而绕过MHC-I；右:双特异性抗体同时结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，通过穿孔素和颗粒酶释放重新定向T细胞的细胞毒性

安全性特征

双特异性抗体的毒性主要与免疫激活相关，常见不良反应包括：

CRS：发生率最高可达73.2%，但≥3级仅约2%，通过阶梯式给药、皮下注射、地塞米松预处理等策略可有效控制。

神经毒性：ICANS发生率约1%，远低于CAR-T疗法，且多为轻度震颤，无失语等严重神经症状。
感染风险：≥3级感染发生率约10%，与治疗导致的B细胞耗竭、T 细胞功能异常及中性粒细胞减少相关，需加强感染预防与监测。

血液学毒性：贫血、血小板减少等较常见，多由细胞因子介导的造血功能受损引起，可通过输血、粒细胞集落刺激因子等支持治疗改善。

罕见严重不良反应：肿瘤溶解综合征（TLS）和急性肾损伤（AKI）发生率较低，但需警惕快速肿瘤细胞溶解引发的代谢紊乱。
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图3. ICANS免疫发病机制示意图

表2. 双特异性抗体治疗相关不良反应概述

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结论

双特异性抗体已成为R/R DLBCL治疗的重要选择，尤其适用于无法接受CAR-T治疗、疾病进展迅速或CAR-T治疗后复发的患者。其与化疗、抗体药物偶联物（ADCs）等联合使用时疗效进一步提升，展现出从后线治疗向一线治疗推进的潜力。

但目前仍存在待解决问题：一是部分患者因CD20表达缺失无法获益，需开发针对新靶点的双特异性抗体；二是最佳治疗持续时间尚未明确，需更多长期随访数据验证；三是给药方式仍有优化空间，皮下注射和长效制剂的研发可进一步提高患者依从性。未来研究应聚焦于治疗顺序优化、耐药机制破解及个体化治疗策略制定，推动双特异性抗体在DLBCL治疗中发挥更大作用。

参考文献

Mihaila R G, Todor S B. Bispecific Antibodies—A New Hope for Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma[J]. Journal of Clinical Medicine, 2025, 14(15): 5534.

责任编辑：mathilda
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