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胶质母细胞瘤的治疗策略与进展

08月31日

来源：肿瘤资讯

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是一种原发于中枢神经系统的恶性肿瘤，推测起源于神经胶质祖细胞。其发病率随年龄增长而显著上升，且男性发病率略高。遗传易感性和儿童期放射线暴露是目前仅有的明确风险因素，但这部分因素仅能解释极少数病例。在治疗上，若手术安全可行，则通常作为首选治疗措施，其目的不仅在于获取组织样本以明确诊断，也在于最大程度地切除肿瘤、减轻瘤负荷。早在40年前，针对肿瘤区域的放射治疗（放疗）便已证实可将患者的中位生存期延长约一倍。在放疗期间同步进行替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）化疗，并在放疗结束后辅以6个周期的TMZ维持化疗，是首个也是迄今唯一被证实能进一步延长总生存期的标准化药物治疗方案。近年来，在TMZ维持化疗期间联合肿瘤电场治疗（Tumor-Treating Fields, TTFields）被报道可进一步改善患者的生存获益。对于复发性胶质母细胞瘤，目前尚缺乏充分证据表明何种干预措施能显著改善预后，但以亚硝基脲类药物为基础的化疗，特别是洛莫司汀（Lomustine），通常被视为相对一致的治疗标准。贝伐珠单抗（Bevacizumab）无论在一线还是复发治疗中，均能延长患者的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）并可能改善生活质量，但未能延长总生存期（Overall Survival, OS），因此尚未在欧盟获批用于此适应症。免疫治疗目前仍处于临床研究阶段。进入后期临床开发阶段的药物包括PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）、靶向表皮生长因子受体（EGFR）的抗体药物偶联物Depatuxizumab mafodotin以及蛋白酶体抑制剂Marizomib。

定义与诊断

胶质母细胞瘤的最终诊断需依赖于通过开颅手术切除或活检获取的肿瘤组织进行组织病理学及分子遗传学分析。在组织形态学上，胶质母细胞瘤的特征是具备高度的细胞异型性、核分裂象活跃，并伴有显著的微血管增生和/或局部坏死。根据世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类，除了经典的胶质母细胞瘤外，还包括巨细胞型胶质母细胞瘤、胶质肉瘤和上皮样胶质母细胞瘤等组织学亚型。其中，约半数罕见的上皮样胶质母细胞瘤携带BRAFV600E 突变。然而，目前针对这些组织学亚型的治疗建议与经典胶质母细胞瘤并无差异。

值得注意的是，根据现行分类标准，经典的胶质母细胞瘤不应携带异柠檬酸脱氢酶（IDH）1或2的突变。携带此类突变的肿瘤临床侵袭性较低，在未来的WHO分类修订中可能不再被归为胶质母细胞瘤。与此相对，一些IDH野生型（即无IDH 1/2突变）的弥漫性胶质瘤，即使其组织学特征未完全达到胶质母细胞瘤的标准，也可能因其预后与胶质母细胞瘤相当而被视为“胶质母细胞瘤等同”，尤其是在临床试验的入组标准中。这些分子特征包括：表皮生长因子受体（EGFR）基因扩增、7号染色体扩增伴10号染色体缺失，或端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变。

在IDH野生型的胶质母细胞瘤中，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因启动子区的甲基化状态是预测烷化剂化疗（如TMZ）疗效的关键生物标志物。该状态通常通过甲基化特异性聚合酶链式反应（MSP）或焦磷酸测序法进行检测。学界已投入大量研究以界定能够从烷化剂化疗中获益的MGMT启动子甲基化阈值。在实际检测中，结果有时会落入明确的“甲基化”与“未甲基化”之间的灰色地带。例如，通过焦磷酸测序，甲基化的临界值通常设定在7%至25%之间。此外，年龄较轻和一般状况良好（如卡氏功能状态评分KPS较高）是与治疗方案无关的独立良好预后因素。

外科治疗

尽管缺乏高级别的随机对照试验证据，但在现代神经外科技术条件下，实现最大范围的安全切除已被公认为胶质母细胞瘤的标准治疗原则。一项关于荧光引导下手术切除的概念验证性试验表明，实现肿瘤全切（Gross Total Resection, GTR）的患者获得了更长的无进展生存期。手术切除的范围应在术后24至72小时内通过增强磁共振成像（MRI）进行评估和确认。
虽然术后残留肿瘤的体积与患者预后呈负相关，但目前尚无法完全断言是“更大范围的切除”本身改善了预后，还是“能够被完全切除的肿瘤”本身就具有恶性程度较低的生物学特性。尽管如此，我们仍强烈主张在确保患者安全的前提下，尽力实现肿瘤的完全切除，并且认为开展一项旨在证明手术获益的随机对照试验在伦理上是不可行的。
对于因身体状况不佳或患者意愿等原因无法进行开颅切除的病例，可采用影像引导下的立体定向穿刺活检术。该技术足以获取用于组织病理学和分子诊断的样本，从而指导后续治疗。部分医疗中心倾向于通过开放式活检以获取更大量的组织。强烈不推荐在未获得病理组织学诊断的情况下开始任何形式的抗肿瘤治疗。

放射治疗

针对肿瘤区域进行局部放射治疗在40多年前便已确立为胶质母细胞瘤的标准疗法，它能够有效改善局部肿瘤控制，并将患者的中位生存期提升近一倍。标准放疗方案采用常规分割模式，单次剂量为1.8–2.0 Gy，总剂量累积至54–60 Gy。对于年老体弱或因其他预后不良因素导致预期寿命有限的患者，可采用短程大分割放疗方案（如总剂量40 Gy，分15次，单次2.67 Gy），这是一种生物等效的有效替代选择。目前，氨基酸正电子发射断层扫描（PET）等功能影像学技术正在被探索用于更精确地勾画放疗靶区。至今，无论是新型放疗技术还是放疗联合其他候选放射增敏剂的方案，均未能展现出超越标准分割放疗的疗效。

对于部分年老、身体状况不佳且肿瘤MGMT启动子呈甲基化状态的患者，可以考虑单纯使用替莫唑胺化疗，而省略放射治疗。

药物治疗

目前的标准方案是在放疗期间同步口服替莫唑胺（75 mg/m²），放疗结束后再继续进行6个周期的替莫唑胺辅助化疗（150–200 mg/m²）。此方案的禁忌症主要包括严重的合并症，如血液系统疾病、肝功能不全或活动性感染。最常见的副作用是骨髓抑制，尤其是血小板减少症。目前没有证据表明增加替莫唑胺的剂量或将用药周期延长至6个月以上能够带来额外的生存获益。替莫唑胺的疗效主要体现在MGMT启动子甲基化的肿瘤患者中。

肿瘤电场治疗（TTFields）

肿瘤电场治疗是一种通过向颅内肿瘤区域局部施加低强度、中频（200 kHz）交变电场来抑制肿瘤细胞有丝分裂的非侵入性疗法。一项开放标签的随机临床试验结果显示，在维持性替莫唑胺化疗的基础上联合肿瘤电场治疗，相较于单纯使用替莫唑胺，能够显著延长患者的无进展生存期和总生存期。该疗法安全性良好，除局部皮肤反应外，通常耐受性佳。然而，由于其使用方式的特殊性，在欧洲大部分地区，患者、家属及医护人员的接受度仍然不高，且医疗费用报销问题在多数国家仍存在争议。

最佳支持治疗

对于肿瘤广泛播散、多灶性病变，或一般及神经功能状况极差，以及确诊后拒绝接受任何抗肿瘤治疗的患者，最佳支持治疗是核心策略。其重点在于控制症状、维持生活质量。

复发后的治疗管理

与初诊时相比，复发性胶质母细胞瘤的治疗标准远未明确。高达半数的患者在复发时可能因身体状况等原因无法接受后续的挽救性治疗。

再次手术：如果影像学评估显示肿瘤为局限性复发且再次全切除可行，同时距离初次手术时间间隔超过6个月，可考虑再次手术。
再次放疗：对于局限性复发的患者，可以考虑再次放射治疗。
药物治疗：大多数复发患者会接受二线化疗，其中最常用的是以洛莫司汀（CCNU）为代表的亚硝基脲类烷化剂。再次使用替莫唑胺的策略如今已较少采用。对于MGMT启动子未甲基化的肿瘤，任何烷化剂都难以带来显著疗效。
靶向治疗：贝伐珠单抗（一种抗血管生成药物）在美国及其他多个国家被批准用于复发性胶质母细胞瘤，其依据是较高的客观缓解率和6个月无进展生存率数据。然而，在与洛莫司汀头对头的临床试验中，贝伐珠单抗联合洛莫司汀虽延长了无进展生存期，却未能延长总生存期。这种对“无进展生存期”临床意义的不同解读，导致了贝伐珠单抗在不同地区（如美国与欧盟）审批状态的差异。根据当地的药物可及性，贝伐珠单抗联合洛莫司汀可作为一种治疗选择，尤其适用于疾病进展迅速的患者。目前，贝伐珠单抗更常用于疾病后期复发且有明显症状（如瘤周水肿严重）的患者。

定期复查与随访

在治疗期间及后续随访中，通常建议至少每3个月进行一次神经系统功能评估和脑部MRI检查，以监测治疗反应和疾病进展。假性进展是评价疗效时面临的一大挑战，尤其是在放疗结束后的前3至6个月内，影像上可能出现类似肿瘤进展的强化灶。高级MRI序列和PET扫描有助于鉴别，但对于疑似假性进展的患者，最重要的原则是避免过早中断可能有效的治疗。
在整个病程中，对症状性癫痫的控制，以及对静脉血栓栓塞事件的预防、发现和治疗，是至关重要的支持性管理任务。不推荐对未发生过癫痫的患者进行预防性抗癫痫药物治疗。糖皮质激素仅应用于有症状的患者，并应在最低有效剂量下使用尽可能短的时间。

展望

未来几年，四项重要的III期临床试验结果可能会改变当前的临床实践格局：

CheckMate 498 (NCT02617589) & CheckMate 548 (NCT02667587)：这两项研究探索了PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）在初诊的MGMT启动子未甲基化的胶质母细胞瘤患者中的疗效。
INTELLANCE 2/EORTC 1410 (NCT02573324)：该试验评估了抗体药物偶联物Depatuxizumab mafodotin在EGFR基因扩增的胶质母细胞瘤患者中的应用。
EORTC 1709 (NCT03345095)：此项研究旨在评估蛋白酶体抑制剂Marizomib在初诊胶质母细胞瘤患者中的疗效。

这些试验的数据预计将对未来的治疗指南产生重要影响。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

09月02日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

放疗结束后再继续进行6个周期的替莫唑胺辅助化疗

08月31日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅

08月31日

何作华

嘉鱼县人民医院 | 呼吸内科

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