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舒尼替尼联合洛莫司汀治疗替莫唑胺耐药的复发性低级别或间变性胶质瘤：一项II期临床试验

08月31日

来源：肿瘤资讯

背景: 在复发性低级别及间变性胶质瘤中，通过血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）、血小板源性生长因子受体-α（PDGFR-α）及KIT细胞表面受体介导的酪氨酸激酶信号通路，在驱动肿瘤新生血管形成和癌细胞存活中扮演关键角色。本研究旨在评估小分子酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼（Sunitinib）联合洛莫司汀（Lomustine）在替莫唑胺（Temozolomide）治疗失败的该类患者中的疗效与安全性。
方法: 共有13名经治的复发性低级别或间变性胶质瘤患者入组。治疗方案为舒尼替尼联合洛莫司汀。
结果: 最常见的3级或4级不良事件包括疲劳、血小板减少、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少。根据神经肿瘤学缓解评估（RANO）标准，最佳客观肿瘤缓解（Best Objective Response）包括1例完全缓解（Complete Response, CR）、1例未确认的部分缓解（unconfirmed Partial Response, uPR）和3例疾病稳定（Stable Disease, SD）。中位无进展生存期（Median Progression-Free Survival, mPFS）为1.8个月（95% CI, 1.0-2.7），6个月无进展生存率（6-month PFS rate）为15%（95% CI, 0-35%）。中位总生存期（Median Overall Survival, mOS）为6.7个月（95% CI, 0.7-12）。
结论: 舒尼替尼与洛莫司汀的联合方案耐受性良好，但其抗肿瘤活性有限，不足以支持在替莫唑胺耐药的复发性低级别和间变性胶质瘤患者中开展进一步研究。

引言

低级别（WHO II级）和间变性（WHO III级）胶质瘤在绝大多数情况下无法治愈。患者预后具有高度异质性，与WHO分级、肿瘤形态学及分子遗传学特征（如IDH1/2突变、1p/19q共缺失、p53突变及MGMT启动子甲基化状态）密切相关。尽管大多数患者在初次手术和放疗后能获得疾病控制，且对于携带1p/19q共缺失的间变性少突（星形）细胞瘤，辅助PCV化疗能改善长期生存，但肿瘤复发几乎不可避免。复发时，肿瘤常转化为更具侵袭性的表型，中位生存期有限。目前，尚无任何一种治疗方案在III期随机临床试验中被证实能改善复发性低级别和间变性胶质瘤患者的总生存期。
部分低级别和间变性胶质瘤存在KIT、PDGFRA或VEGFR2基因的共扩增。PDGFRA的扩增或上调在星形细胞瘤中尤为常见，提示靶向这些通路的治疗策略可能有效。
苹果酸舒尼替尼是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括VEGFRs、PDGFRs、c-KIT等。基于其作用机制，舒尼替尼在肾细胞癌和胃肠道间质瘤等实体瘤中显示出显著的临床活性。然而，既往多项临床试验表明，舒尼替尼单药治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）的疗效不佳，且毒性较大。尽管如此，在我们先前的一项研究中，我们意外地观察到3名继发性GBM患者（由低级别胶质瘤转化而来）在舒尼替尼治疗进展后，接受洛莫司汀治疗获得了持久的部分缓解（未发表数据）。这一现象启发我们提出一个假设：舒尼替尼的预处理可能增加了肿瘤对后续洛莫司汀治疗的敏感性。基于此，我们设计了这项II期临床试验，旨在探索舒尼替尼与洛莫司汀联合方案在替莫唑胺耐药的复发性低级别或间变性胶质瘤患者中的疗效。

患者与方法

本研究为一项单臂、单中心、两阶段II期、开放标签研究。入组患者需经组织学确诊为WHO II级或III级胶质瘤，并在接受手术、放疗及至少一种烷基化剂化疗后出现影像学进展。患者需满足一系列实验室检查标准，并排除了具有严重心血管疾病史或正在使用特定药物的患者。所有患者均签署了书面知情同意书。
治疗方案为：舒尼替尼每日口服25mg，连续服药28天，随后休药14天，为一个周期（42天）。洛莫司汀在每个周期的第14天单次给药，剂量为80 mg/m²。根据患者的耐受性对剂量进行相应调整。
研究的主要终点是根据RANO标准评估的最佳客观缓解率（BORR）。次要终点包括安全性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

结果

自2009年5月至2011年11月，共13名患者入组。所有患者均曾接受替莫唑胺治疗并出现疾病进展。化疗:

治疗情况: 患者接受治疗的中位时间为6周。5名患者因治疗相关不良事件（非肿瘤进展）而停止使用洛莫司汀，但继续接受舒尼替尼单药治疗。1名患者因骨髓抑制将舒尼替尼剂量下调。
不良事件: 联合方案的总体耐受性良好。2级或3级疲劳是最常见的非血液学毒性。8名患者出现血液学不良事件，其中4名患者因反复出现的3级或4级血液学毒性而永久停用洛莫司汀。
肿瘤缓解: 根据RANO标准，13名患者中，1例获得完全缓解（CR），使得BORR为8%。另有3名患者病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）为31%。CR的持续时间为32周，SD的持续时间分别为16、21和22周。值得注意的是，一名在首次评估时被判定为疾病进展（PD）的患者，在停止治疗一年后，影像学检查显示肿瘤显著消退，提示可能存在延迟但持久的治疗反应。另有两名影像学判定为PD的患者，因其临床状况稳定或改善而继续接受舒尼替尼治疗，并获得了长达42周和138周的疾病稳定。
生存: 在数据分析时，所有患者均已出现疾病进展，10名患者已死亡。中位PFS为1.8个月，6个月PFS率为15%。中位OS为6.7个月，6个月生存率为20%。

讨论

舒尼替尼与洛莫司汀的联合治疗方案，未能达到预设的疗效标准，因此研究在完成第一阶段后即停止入组。尽管总体结果为阴性，但我们观察到13名患者中有4名（30%）实现了超过6个月的持久疾病控制。鉴于其中3名患者仅接受了单次洛莫司汀给药，我们推测舒尼替尼在其中可能发挥了主要作用。此外，部分患者在影像学进展后仍能从持续治疗中获得临床获益，提示对于此类靶向药物，传统的影像学评估标准（如RANO）可能不足以完全反映其临床价值，PFS等时间事件终点或许是更合适的评估指标。
与既往舒尼替尼在胶质母细胞瘤中的研究相比，本研究采用的较低剂量方案（舒尼替尼25mg/天，洛莫司汀80mg/m²）显示出更好的安全性，严重皮肤或胃肠道毒性罕见。然而，血液学毒性仍然是限制治疗的主要因素。

结论

舒尼替尼（25mg/天，用4周休2周）联合洛莫司汀（80mg/m²，每6周一次）的方案在复发性低级别或间变性胶质瘤患者中具有可接受的毒性。然而，该方案的抗肿瘤活性有限，不足以支持进一步的临床开发。未来，若要探索舒尼替尼在此类患者中的应用，必须致力于寻找能够预测其疗效的生物标志物。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

08月31日

韩月仙

寿阳县人民医院 | 肿瘤内科

脑胶质瘤的治疗手段不断增加