首页 > 文章详情

神经胶质瘤的化疗：2015年现状与展望

08月31日

来源：肿瘤资讯

核心要点：
1. 胶质母细胞瘤（GBM）: 对于新诊断的GBM，放疗同步及辅助替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）化疗是标准治疗方案。对于携带MGMT启动子甲基化的老年GBM患者，TMZ单药化疗优于单纯放疗。对于复发性GBM，可考虑使用洛莫司汀（Lomustine, CCNU）或TMZ再程治疗。贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合洛莫司汀可能在复发性GBM中具有一定疗效。
2. 间变性少突胶质细胞瘤: 对于新诊断的、携带1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤，辅助PCV方案（丙卡巴肼、洛莫司汀、长春新碱）化疗是标准治疗。
3. 低级别胶质瘤: 辅助PCV化疗能显著改善高危低级别胶质瘤患者的生存。
4. 通用策略: 化疗是复发性WHO II级和III级胶质瘤的标准疗法。由于TMZ具有更好的耐受性，临床上常用于替代含亚硝基脲（如PCV）的方案。
5. 未来方向: 现有细胞毒性药物进一步提升胶质瘤预后的潜力有限，亟需开发新型靶向药物。
摘要：
在过去十年中，化疗在弥漫性神经胶质瘤（WHO II-IV级）治疗中的地位发生了根本性转变。曾几何时，化疗主要用于复发性疾病的治疗，而如今，其已成为几乎所有新诊断弥-漫性胶质瘤综合治疗的关键组成部分。多项前瞻性研究证实，无论是TMZ联合放疗治疗胶质母细胞瘤，还是PCV方案治疗低级别和间变性胶质瘤，均能显著改善患者的生存预后。本综述将系统阐述当前弥漫性胶质瘤的标准化疗策略，并探讨靶向治疗的现状与挑战。

引言与病理生理学

弥漫性胶质瘤（WHO II-IV级）是一组起源于神经胶质细胞的原发性脑肿瘤，目前尚无治愈手段。其病理分型和分级复杂，且不同类型及级别的胶质瘤具有独特的分子遗传学特征，如GBM中的10号染色体缺失、EGFR扩增；少突胶质细胞瘤中的1p/19q共缺失；以及广泛存在于II、III级胶质瘤和继发性GBM中的IDH基因突变等。这些分子特征不仅影响肿瘤的生物学行为，也深刻地决定了患者的预后和治疗选择。

诊断、预后与疗效评估

神经胶质瘤的确诊依赖于组织病理学检查。患者的预后受肿瘤分级、类型及分子标志物等多重因素影响。例如，携带1p/19q共缺失和/或IDH1突变的患者预后相对较好。疗效评估方面，客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）是核心指标。然而，由于假性进展和假性缓解等现象的存在，单纯依赖影像学评估（特别是PFS）充满挑战，OS仍被视为肿瘤学临床试验的“金标准”终点。

治疗策略

手术与放疗: 治疗通常始于最大程度的安全切除。术后放疗是高级别胶质瘤的标准辅助治疗，能显著延长患者生存期。
化疗:

替莫唑胺（TMZ）: 作为一种口服烷化剂，TMZ因其良好的血脑屏障通透性和可耐受的毒性谱，已成为胶质瘤治疗的基石药物。其细胞毒性作用主要通过在DNA鸟嘌呤O6位形成甲基加合物来实现。DNA修复蛋白MGMT能移除这些加合物，是产生耐药的关键机制。因此，MGMT启动子甲基化（导致MGMT蛋白表达下调）的肿瘤对TMZ更为敏感。
洛莫司汀（Lomustine, CCNU）: 作为亚硝基脲类药物的代表，洛莫司汀同样具有优异的血脑屏障穿透能力。它曾是PCV方案的核心组成部分，近年来，多项研究证实其在复发性GBM中的疗效不亚于TMZ，使其作为单药或联合用药的地位得以重申。其主要剂量限制性毒性是延迟且累积的骨髓抑制。

各类型胶质瘤的化疗：

1. 新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）:

标准治疗: EORTC 26981/NCIC CE3研究确立了放疗同步联合TMZ（75 mg/m²/天）继以6个周期辅助TMZ（150-200 mg/m²，用5天休23天）的方案（即Stupp方案）作为65岁以下、一般状况良好患者的标准治疗。该方案将5年生存率从2%提升至近10%。MGMT启动子甲基化是该方案疗效的最强预测因子。
老年患者: 对于身体状况不佳的老年患者，通常采用短程放疗。两项关键研究（Nordic试验和NOA-08）表明，对于携带MGMT启动子甲基化的老年患者，TMZ单药治疗的生存获益优于短程放疗。

2. 复发性胶质母细胞瘤:

治疗选择有限，疗效不甚理想。洛莫司汀单药是标准的对照治疗，6个月PFS率约为20%-30%。TMZ再程治疗对于初次治疗后有较长无治疗间隔的患者可能有效。
剂量密集TMZ方案: 理论上，增加TMZ给药频率和剂量强度可能克服MGMT介导的耐药。然而，多项随机III期研究未能证实剂量密集方案相比标准方案具有生存优势。
血管生成抑制剂: 以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物曾被寄予厚望。尽管其能在短期内带来较高的影像学缓解率和PFS获益，但两项大型III期研究（AVAglio和RTOG 0825）均未能证实其在新诊断GBM中能带来OS获益。其在复发GBM中的确切地位，仍有待正在进行的EORTC 26101试验（贝伐珠单抗/洛莫司汀 vs 洛莫司汀）的最终结果来解答。

3. 新诊断的II级和III级胶质瘤:

间变性少突胶质细胞瘤（WHO III级）: 两项里程碑式的研究（EORTC 26951和RTOG 9402）的长期随访结果显示，对于携带1p/19q共缺失的患者，在放疗后予以辅助PCV化疗，可将中位生存期延长至超过10-14年，而无共缺失者的中位生存期仅为2-3年。这确立了辅助PCV在这一特定分子亚型中的标准治疗地位
低级别胶质瘤（WHO II级）: RTOG 9802研究的更新结果显示，对于高危（年龄>40岁或次全切除）低级别胶质瘤患者，放疗后联合辅助PCV化疗能显著改善PFS和OS（中位OS从7.8年延长至13.3年）。这使得辅助化疗成为该人群的标准治疗。然而，哪些分子亚组能从中最大获益，以及TMZ是否能替代PCV，仍是悬而未决的问题。

4. 复发性II级和III级胶质瘤

化疗是标准治疗。TMZ、亚硝基脲类药物或PCV均可作为选择。对于携带1p/19q共缺失的肿瘤，化疗敏感性极高，缓解率可达90%-100%。然而，二线化疗的疗效通常有限。

结论与未来展望

化疗已成为几乎所有弥漫性胶质瘤患者从初始诊断开始就需考虑的重要治疗手段。分子标志物（特别是MGMT启动子甲基化和1p/19q共缺失）的出现，使得我们能够更精准地为患者选择化疗方案。然而，对于复发性疾病，现有治疗手段的效果仍然十分有限。尽管靶向治疗的尝试层出不穷，但迄今为止，在胶质瘤领域尚未取得突破性成功。未来的希望在于开发基于肿瘤分子特征的新型药物，并鼓励患者积极参与临床试验，以期进一步改善这一挑战性疾病的预后。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽