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改变临床实践：RTOG 9802研究的成熟结果确立辅助化疗在高级别低级别胶质瘤中的标准治疗地位

08月31日

来源：肿瘤资讯

摘要：RTOG 9802试验的长期随访结果显示，对于高危低级别胶质瘤患者，在标准放疗（RT）后联合丙卡巴肼（Procarbazine）、洛莫司汀（CCNU）和长春新碱（Vincristine）（PCV方案）的辅助化疗，能够显著提升患者的生存率。该研究发现，联合PCV化疗将中位总生存期（Overall Survival, OS）从7.8年延长至13.3年，死亡风险比（Hazard Ratio, HR）为0.59（P=0.002）。值得注意的是，即便在单纯放疗组中，有77%的患者在疾病进展后接受了挽救性化疗，但与早期联合治疗组相比，其生存获益仍然存在显著差距。基于此项研究结果，放疗联合PCV辅助化疗已成为需要术后辅助治疗的高危低级别胶质瘤的标准治疗方案。然而，目前仍缺乏与治疗反应相关的分子标志物研究。RTOG 9802是第三项证实PCV方案能为II级或III级弥漫性胶质瘤患者带来生存获益的临床试验。尽管选择辅助PCV化疗的最佳标准尚未完全明确，但一些候选分子标志物已初现端倪。目前，替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）是否能替代PCV方案，以及单纯化疗作为初始治疗是否安全，仍是悬而未决的问题。尽管推迟放疗可能有助于避免其引发的神经毒性，尤其对于预期长期生存的患者，但这可能会对总生存期产生不利影响。现有证据支持，未来的临床试验应根据分子特征对II级和III级肿瘤进行整合研究，而非仅仅依据组织学分级。

关键词：化疗，低级别胶质瘤，PCV，替莫唑胺

正如Jane Buckner博士在2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上所强调的，放射治疗肿瘤协作组（RTOG）9802试验的成熟结果，完全有资格被视为“改变临床实践”的里程碑。这项由RTOG、北中央癌症治疗组（NCCTG）、东部协作肿瘤学组（ECOG）及西南肿瘤学组（SWOG）合作开展的III期研究，旨在评估高危低级别胶质瘤患者（定义为年龄≥40岁或肿瘤未完全切除）接受标准54Gy放疗（RT）对比放疗后联合六个周期PCV化疗（RT+PCV）的疗效。
最终结果明确显示，放疗后联合PCV辅助化疗显著延长了患者的总生存期（OS）。实际上，早在2008年ASCO年会上公布初步数据时，这一趋势便已显现。在最新的分析中，251名入组患者中仅55%死亡，数据显示，联合PCV化疗将中位无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）从4.0年提升至10.4年，中位总生存期从7.8年延长至13.3年，OS的风险比为0.59，P值达到统计学显著性差异。在风险调整后的多变量分析中，接受PCV治疗、少突胶质细胞瘤组织学亚型以及女性患者的生存预后更佳。此外，随着随访时间的延长，两组生存曲线的分离愈发明显，预示着长期来看，OS的差异可能进一步扩大。
一个关键的观察点是，在单纯放疗组中，92例复发的患者中有71例（77%）在疾病进展时接受了化疗。即便如此，其生存结果仍劣于初始即接受联合治疗的患者。这有力地证明了初始采用放疗联合PCV的方案，远优于“放疗失败后，再行化疗”的序贯治疗策略。Buckner博士总结道，PCV方案的毒性（主要是血液学毒性）是可控的，与其他联合化疗方案相当，其带来的显著生存获益远超其毒性风险。

三项里程碑式的辅助PCV试验

RTOG 9802是第三项证实辅助（或新辅助）PCV化疗能为II级和III级弥漫性胶质瘤患者带来生存获益的试验，也是首个专门针对II级胶质瘤并显示OS获益的研究。该试验的结果与另外两项针对新诊断间变性少突胶质细胞瘤的辅助PCV化疗研究现象一致：生存曲线在初期重叠，但在治疗开始后的3至5年间开始分离。这一现象解释了为何这三项试验在首次发表时均未能观察到OS获益，尽管当时PFS已有显著改善。

然而，在ASCO会议上提交的报告仍有局限性。由于亚组样本量过小，未能进行详细的组织学分析，这意味着目前低级别胶质瘤辅助PCV的OS获益被假定存在于所有组织学亚型中。但这是否构成真正的缺憾尚存争议，因为众所周知，II级与III级胶质瘤的区分存在显著的观察者间差异，这使得WHO分级标准在个体化治疗中的指导价值受到质疑。

一个更严重的问题是，研究未能提供与预后相关的分子标志物信息，这无疑是一大遗憾。此前两项关于间变性少突胶质细胞瘤的随机试验已揭示，分子特征（如1p/19q共缺失）在筛选适合辅助化疗的患者方面，比传统组织学分型更具优势。尽管这两项试验均证实，在放疗基础上联合PCV对1p/19q共缺失的肿瘤有益，但受益人群可能不止于此。目前，潜在的疗效预测标志物包括异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变、肿瘤CpG岛甲基化表型（CIMP）阳性，乃至O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化。然而，现有数据尚无法提供明确答案。尽管有研究声称IDH突变状态能预测PCV疗效，但在RTOG 9402研究中，交互作用的统计检验结果为阴性。在EORTC 26951试验中，MGMT启动子甲基化似乎是最具预测性的因素，但该试验可能纳入了部分胶质母细胞瘤患者，影响了结果的纯粹性。由于这些分子标志物高度关联，最佳的预测指标仍有待确定。RTOG 9802本可为这一领域提供关键数据，但遗憾的是，组织样本的收集并非试验原始设计的一部分，导致可用于分子研究的样本数量有限。因此，亟需尽一切努力收集缺失的样本以进行相关分子研究。

此外，关于生活质量（Quality of Life, QoL）的数据也严重不足。Buckner博士提供了简易精神状态检查（MMSE）的5年随访数据，显示患者认知功能未随时间推移而下降，且两组间无差异。然而，MMSE主要用于筛查痴呆，对于评估放疗和肿瘤本身导致的认知功能损害而言，其敏感性不足。缺乏基线神经心理学评估，使得我们难以全面了解RTOG 9802长期幸存者所面临的生理及认知功能限制。鉴于当前临床实践倾向于尽可能推迟放疗以规避其远期毒性，这类信息具有极高的临床相关性。

辅助化疗的患者选择与方案抉择

接下来仍有诸多问题悬而未决。首先，该试验针对的是“高危”患者（年龄>40岁或次全切除），那么RT+PCV方案是否应仅限于此类患者？“高危”的定义本身缺乏精确的科学依据。EORTC 22033试验采用了不同的标准来界定需要治疗的患者，而一项荟萃分析则识别出四个与不良OS相关的因素：基线神经功能缺陷、病程短、星形细胞瘤亚型和肿瘤直径大于5厘米。显然，“高危”的定义方式多种多样。一个更根本的问题是，依据风险因素来决定是否采用RT+PCV是否合理。更逻辑的做法是，根据治疗的预期获益来决策，而这种获益可能在预后较好的患者中同样存在甚至更为显著。从实践角度看，一旦确定需要术后辅助治疗，RT联合PCV应成为首选。当然，对于许多病情稳定的低级别胶质瘤患者而言，“观察等待”策略在密切监测下仍然是合适的。

PCV还是替莫唑胺（TMZ）？

另一个核心问题是：PCV方案是否可以被TMZ替代？在过去十年中，由于TMZ给药方案更便捷、耐受性更好，已逐渐取代了PCV。然而，目前尚无高级别证据表明，TMZ在弥漫性II级或III级胶质瘤的辅助治疗中能带来与PCV同等的长期生存获益。认为TMZ同样有效的观点，在缺乏数据支持的情况下，仍属于推测。此外，关于TMZ应在辅助治疗阶段使用，还是与放疗同步进行，也无定论。尽管有研究显示早期使用TMZ可能诱导肿瘤产生新的基因突变，但这是否影响患者预后尚不明确。

生活质量与放疗时机

对放疗相关认知功能损害的担忧，是许多临床医生倾向于推迟放疗、先采用化疗的主要原因。先前EORTC的一项试验表明，术后推迟放疗不影响生存率，因此放疗通常仅在确认需要辅助治疗时才启动。但现在，RTOG 9802试验显示，早期采用RT+PCV能改善OS。这就引出了一个核心矛盾：我们是应该为了改善预后而接受早期积极治疗（RT+PCV）可能带来的生活质量风险，还是为了维持生活质量而推迟有效的放疗，并承担可能危及生存的风险？目前，关于RT+PCV治疗后患者长期生活质量的数据极为有限，也缺乏单纯化疗患者的数据作为对比。

单纯化疗作为初始治疗的考量

我们能否安全地通过前期化疗来推迟放疗？两项III期临床试验（德国的NOA-04和EORTC 22033）评估了前期化疗（PCV或TMZ）的效果，但其OS数据尚不成熟。值得注意的是，这两项研究中化疗组的PFS数据，均远不及RTOG 9802中RT+PCV联合治疗组的10.4年。这表明联合治疗在PFS方面具有显著优势，而PFS的获益在三项大型试验中均预示了最终的OS获益。因此，前期化疗后复发时的挽救性治疗，是否能达到与初始联合治疗同等的OS，仍有待证实。历史数据显示，二线化疗的有效率通常低于一线治疗。

弥漫性胶质瘤：分级是否依然重要？

最后，基于现有数据，我们有必要反思WHO肿瘤分级在弥漫性胶质瘤中的作用。II级和III级肿瘤的区分存在显著的观察者间差异，而三项RT+PCV试验的相似结果也支持II级和III级胶质瘤之间仅为渐进性差异的观点。分子特征，如1p/19q、IDH、CIMP和MGMT状态，不仅存在于大多数II级和III级胶质瘤中，而且与预后和PCV疗效密切相关。因此，现在是时候根据分子特征为II级和III级肿瘤制定共同的治疗策略了。将具有相似分子背景的肿瘤（例如，所有1p/19q共缺失的肿瘤）纳入同一项试验，将比依据任意的组织学分级更为科学和可行。

结论

RTOG 9802试验的成熟结果，最终为弥漫性胶质瘤的辅助化疗提供了决定性证据，确立了放疗联合PCV方案在这一领域的标准治疗地位。然而，对放疗相关远期神经毒性的担忧，以及PCV方案的毒性，可能仍会影响临床决策。许多临床医生可能倾向于使用TMZ替代PCV，但这一选择缺乏高级别证据支持。要回答这些关键问题，需要新的临床试验，而这又将是一个漫长的过程。与此同时，我们必须认识到，为了进一步改善患者预后，迫切需要研发具有更佳安全性的新型活性药物。我们必须向那些致力于完成这些长期学术研究的研究者们致敬，他们的努力已显著改善了胶质瘤患者的预后。

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