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精准医学及ALK病理学检测-北京大学肿瘤医院林冬梅教授访谈

2015年07月30日

1．林主任您好，非常感谢您能抽出时间来接受肿瘤资讯的专访。在医疗领域，今年最热的词汇就要数“精准医学”了。据报道，未来我国也将投入数百亿元用于“精准医学”。请问林教授，您是怎样理解“精准医学”这个概念的？

林：目前来讲，我认为“精准医学”是以肿瘤或者其他疾病的个体化诊疗为基础，结合分子生物学的技术和研究成果，如第二代测序技术、生物信息学等，对患者做出精准的个体化的诊断，最终达到为患者提供最好的诊疗服务。目前存在理解“精准医学”为某个疾病领域的治疗准确、方案精确的观念，是有一定局限性和理解误区的。

2. 刚才您也提到了精准医学以个体化医疗为基础。目前，，肺癌的个体化诊疗是走在肿瘤精准治疗前列的，您能从病理的角度介绍下目前肺癌分子诊断的情况？

林：肺癌尤其是非小细胞肺癌为目前分子诊疗领域最具代表性的癌种，已经发现很多驱动基因，并且针对驱动基因有较多相应的靶向药物，基于此，对这些驱动基因进行分子诊断就非常重要。目前，国内外指南均要求对肺癌尤其是含腺癌的肺癌需要进行常规的EGFR突变及ALK融合检测。欧美及日本目前对EGFR检测率已达80%以上，但国内检测情况并不乐观，初步估计检测率在30%左右，和发达国家还有相当大的差距，因此病理界任重道远，还有很多工作要做，尤其要需要临床医生的认知理解以及患者和家属的配合等。

3. 目前造成EGFR和ALK检测率偏低的原因有哪些？

答：我认为主要有以下几方面的原因（1）：医生的观念不到位，很多医生还没有充分认识到分子检测的重要性；（2）我国的医疗保险体系还没有完全覆盖分子检测，导致患者存在检测费用的制约；（3）从分子生物学层面讲，目前这两项检测主要以RT-PCR和FISH为主，检测平台及费用要求均相对较高；（4）由于我国相当一部分病理科条件有限，只能进行常规病理诊断及免疫组化的实验，还不具备进行分子检测，尤其是使用RT-PCR和FISH检测的条件。

4. 6月份FDA批准了Ventana ALK IHC作为ALK抑制剂的伴随诊断方法之一，您如何看待FDA的这一举动？

林：很高兴得知FDA批准Ventana ALK IHC作为伴随诊断的平台。2-3年前我国和欧洲等国家就已经批准了Ventana IHC平台。前期国内进行了大量的临床验证工作，把Ventana IHC推向了伴随诊断这一重要的平台，随后国内的专家共识、指南等也把VentanaIHC作为ALK阳性NSCLC的诊断及治疗的重要依据；当时因为美国仍以FISH为唯一金标准，国内也存在很多质疑的声音，但经过近几年国内数据的不断积累，再有FDA的认可，可以说国内的IHC平台或者说ALK检测平台已经走在世界前列；近年临床病理资料显示有些ALK检测FISH阴性但VentanaIHC阳性的病例，临床取得很好的靶向治疗效果。这些数据目前也在国际期刊不断发表，充分说明了VentanaIHC检测的可靠性。。

5. 请您简要介绍Ventana IHC？

答：VentanaIHC为实验室常规IHC的自动化平台。对于检测ALK蛋白，首先采用高灵敏抗体D5F3，大大提高了检测的特异性；其次在检测环节，使用两级染色信号放大技术Optiview系统，不影响检测特异性的前提下，提高了检测的敏感性。第三，结果判读比较容易，采用简单的二分类系统，仅分阳性和阴性两种，阳性结果即可诊断为ALK阳性的NSCLC。最后自动化仪器操作，检测结果受人为影响比较小，结果比较稳定。总体来说，Ventana IHC为免疫组化平台，操作简便，价格低廉，结果易判读，可重复性强，临床检测结果稳定，可以很好的用于ALK阳性检测的技术平台。但需要说明，由于使用专门的自动化仪器，对于目前不具备条件的病理实验室，建议可以使用常规IHC进行初筛，国内病理专家已制订了相应的共识供大家参考。

6. 未来VENTANAIHC是否可替代FISH 作为ALK首选的诊断方法，来大规模诊断ALK融合基因？

答：从目前临床研究及应用趋势来看很有可能，相对于FISH和RT-PCR平台来说，，VentanaIHC操作简便，费用低，因此在技术平台、结果判读培训等方面都成熟的情况下，作为首选检测ALK阳性的技术手段应该是不成问题的。

7. 北京大学附属肿瘤医院在Ventana ALK检测方面的心得体会？

林：北大肿瘤医院很早即介入Ventana IHC的ALK检测技术平台，为最初的Ventana IHC临床试验的三家肿瘤专科医院之一。2013年至今我院大量肺癌患者接受了ALK的Ventana IHC检测，病理科对检测平台掌握非常熟练，科内技术平台及判读平台也很稳定，结果可靠。目前北京肿瘤医院手术切除的肺腺癌和含有腺癌的肺癌标本均常规进行ALK的Ventana IHC 检测，门诊活检及外院会诊标本检测率也在60%左右；另外，我们定期会对检测率和阳性率进行统计分析，如发现问题，及时与病理主诊医师和临床医师沟通，以上措施也保证了ALK的高检测率水平。另外，就目前诊断的阳性率来说，基本保持在平均9.3%，并且结果非常稳定、可靠。

8. 请您简单介绍未来分子检测的发展趋势？

答：未来分子检测的发展方向首先还是需要与临床紧密结合，包括靶向治疗、预后判断以及药敏、耐药等等；第二、关注检测技术，如成本、平台建立、对技术人员的要求等。方法简便，操作容易，对技术人员要求低，结果稳定可靠的检测平台是临床及病理医生所关注的；第三、针对晚期NSCLC患者，无法进行手术标本获取时，在活检的小标本上如何利用有限的资源充分进行多个靶向基因的检测；另外，目前对于二代测序技术及液体活检和cfDNA基因检测技术等也应高度关注及参与；最后，检测的质控、检测流程规范化的制定、检测平台及指标的组合选择和检测报告解读等亦是未来分子检测发展中有待完善的重要方面。