本期精选5篇在2025年7月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到山东第一医科大学附属肿瘤医院的李明焕教授进行深入解读。
专家介绍
山东省肿瘤医院 腹部放疗二病区主任
齐鲁卫生与健康领军人才
中国抗癌协会放射肿瘤学青年委员
山东省抗癌协会放射肿瘤分会常委
山东省医学会泌尿男生殖系肿瘤MDT组副主委
山东省临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主委
山东省免疫学会微生态免疫专委会副主委
山东省医师协会放疗专业委员
空间肿瘤免疫微环境作为基于抗EGFR单抗维持治疗RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的预后与预测生物标志物——PanaMa（AIO KRK0212）研究[1]
本研究聚焦于转移性结直肠癌（mCRC）的肿瘤免疫微环境空间异质性，通过定量分析12种免疫标志物在肿瘤不同区域（侵袭边缘/中心）的表达，探索其对FU/FA±帕尼单抗（Pmab）维持治疗RAS野生型mCRC患者疗效的预测价值及预后的影响。（研究样本来源PanaMa AIO KRK0212研究；NCT01991873）
通过数字病理学对手术切除标本的组织微阵列进行空间分辨分析[侵袭边缘（Inv）、中心（Cen）]，定量评估12项免疫参数（淋巴细胞标志物：CD3、CD8、CD45RO、FOXP3、CD20、颗粒酶B、穿孔素；免疫检查点：PD-1、PD-L1、IDO1、LAG3；单核细胞标志物CD163）。使用百分位截断值、免疫评分（IS）、PD-L1 CPS和免疫激活评分（IAS）评估预后和预测关联。通过Kaplan-Meier法、对数秩检验和Cox回归估计中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
在194例患者中，肿瘤中心低CD163和高PD-1是PFS延长的独立预后因素，而中心高LAG3与OS改善相关。Pmab维持治疗在以下患者中显示PFS获益：CD3InvStr低、CD8Inv低、LAG3CenTum低、CD163CenTum低、IS低以及CD45ROCen高。CD45ROCen高和LAG3Cen低也预测OS获益。阳性IAS（≥2个预测标志物）患者从Pmab治疗中获得显著PFS（HR 0.50，95% CI 0.32~0.76；P<0.001）和OS（HR 0.54，95% CI 0.33~0.86；P=0.009）改善。
免疫微环境因素（CD3、CD8、CD163、LAG3、CD45RO、IS、IAS）可预测Pmab维持治疗的获益，提示免疫激活是抗EGFR疗效的关键机制。
度伐利尤单抗和tremelimumab联合局部肿瘤消融（射频消融或立体定向放疗）治疗不可切除肝转移mCRC患者：EORTC-1560-GITCG多中心、单臂II期研究结果（ILOC）[2]
针对不可切除肝转移mCRC患者，治疗策略包括系统治疗和局部消融治疗（LAT）。尽管微卫星稳定型mCRC患者的免疫治疗效果不佳，但LAT可能诱导局部免疫激活并潜在重塑肿瘤微环境以增强系统免疫应答。本研究探索了局部肝转移灶消融联合tremelimumab（CTLA-4抑制剂）和度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）对未消融过肝转移灶的疗效。
这是一项多中心、单臂II期研究，入组患者为不可切除、以肝转移为主的mCRC，且经3~6个月一线/二线化疗后疾病稳定。要求肝转移灶必须适合部分LAT [射频消融（RFA）或立体定向放疗（SBRT）]，并至少保留2个未治疗的肝转移灶，或1个肝转移灶加1个肝外病灶。患者接受4周期tremelimumab联合度伐利尤单抗治疗，随后度伐利尤单抗维持治疗，每4周一次。LAT在首周期内完成。主要终点是未治疗病灶的客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性和PFS。
共纳入来自4国6中心的23例患者，20例接受方案治疗（RFA组12例，SBRT组8例）。中位免疫治疗持续时间为85天。未观察到未治疗病灶的客观缓解，最佳总体缓解为9例（45%）疾病稳定（表1）。中位PFS仅2.2个月（95% CI 1.8~3.6个月），中位随访17.1个月，55%患者死亡。研究因无效终止。
该II期试验表明，免疫治疗联合部分LAT未能诱导mCRC患者未消融肝转移灶的应答。需探索新策略提升此类患者的免疫治疗效果。
新辅助放化疗联合信迪利单抗治疗PD-L1 TPS≥1%或CPS≥1的pMMR/MSS直肠癌患者：一项开放标签、前瞻性Ⅱ期研究[3]
本研究旨在评估新辅助长程放化疗联合PD-1抑制剂在错配修复完整（pMMR）/微卫星稳定（MSS）且PD-L1 TPS≥1%或CPS≥1 LARC患者中的疗效和安全性。主要终点是病理完全缓解（pCR）率，并对安全性进行了评估。
在意向治疗分析中，7/20例（35.0%）患者达到pCR，虽未完全达到预设目标，但较历史数据（传统长程放疗联合化疗约15%~20%）有显著提升。在PD-L1 CPS≥5的患者中观察到相较于CPS＜5的患者pCR率有更高的趋势（50.0% vs 27.3%，P= 0.311）。12例（60.0%）患者发生了治疗相关不良事件，无4级不良事件。生物标志物分析显示，间质中较高的CD3（P< 0.001）和 CD8（P= 0.018）表达以及较低的 TIM-3（P= 0.017）表达与较高的pCR率相关。（NCT04833387）
尽管未完全达到预期pCR目标，但免疫联合方案在PD-L1阳性MSS型LARC中显示出有潜力的疗效提升，且安全性可控。生物标志物分析提示T细胞浸润与免疫抑制微环境（TIM-3）可能影响疗效，为精准筛选获益人群提供依据。
李明焕教授：在MSS型直肠癌中，多项研究证实放射治疗续贯免疫联合化疗较同步放化疗能够进一步提高有效率，其可能的机制包括： 放射治疗特别是短程放疗增加抗原释放，放化疗调节或改变肿瘤免疫微环境， 放射治疗增加肿瘤细胞PD-L1表达等。但多种治疗模式的联合也可能带来较高的治疗毒性，如何给患者合理必要的联合，哪些MSS的患者能够从放化疗后加用免疫治疗额外获益值得进一步探索。
目前常用的疗效预测指标包括TMB、TIL、肿瘤微环境免疫评分、PD-L1表达等，本研究虽然样本量较小，但是也带给我们启示，高PD-L1的表达、治疗后肿瘤微环境中高的淋巴细胞浸润以及低的免疫抑制状态与较高的pCR率相关。目前已经关注到，疗效预测须综合分析肿瘤细胞因素、肿瘤微环境特别是免疫微环境因素，甚至肠道菌群特征、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等来进一步探索。虽然多种治疗模式的联合，给疗效预测标志物的选择带来挑战，但是单细胞测序、转录组测序、ctDNA检测等技术的应用将会推动借助生物标志物精准筛获益的人群。
局部晚期直肠癌的全程新辅助治疗[4]
本研究是评估真实世界临床实践中直肠癌全程新辅助治疗（TNT）的应用与结局的国际多中心研究。纳入2012年9月至2023年12月期间在21个国家61个中心接受TNT治疗的II/III期直肠腺癌患者（n=1585），所有患者均未参与过临床试验，数据分析时间为2024年8~10月。
TNT定义为在手术前或观察等待前进行放疗和非放射增敏化疗。主要终点为TNT方案类型，次要终点包括患者特征、治疗依从性、安全性及疗效（包含所有人群和倾向性匹配后人群的疗效）。纳入患者的中位年龄为61岁，女性占比37.1%，其中79.5%有一个或多个高危特征（例如，cT4、cN2、壁外静脉侵犯、受威胁/受累的直肠系膜筋膜和侧盆腔淋巴结肿大）。271例（17.7%）患者接受类似PRODIGE 23研究中的方案（FOLFIRINOX/FOLFOXIRI后接长程放化疗），529例（33.4%）患者接受类似RAPIDO研究中的方案（短程放疗后接巩固FOLFOX/CAPOX），190例（12.0%）患者接受类似OPRA研究中的诱导方案（诱导 FOLFOX/CAPOX后接长程放化疗）、257例（16.2%）患者接受类似OPRA研究中巩固方案（长程放化疗后接巩固FOLFOX/CAPOX），360例（22.7%）患者接受其他方案。TNT后，192例（12.1%）接受了观察等待，30例（1.9%）接受了局部切除。23.2%的患者报告了病理或临床完全缓解。治疗失败患者中8.5%为局部进展，16.4%为远处进展。3年无事件生存率（EFS）为68%（95%CI，64%~71%），5年OS率为79%（95% CI，75%~83%）。在整个人群中，接受类似PRODIGE 23方案治疗的患者严重不良事件发生率最高[61例（23.5%）]，但局部控制和生存结果优于接受类似RAPIDO方案[无事件生存（EFS）：HR，0.68；P=0.03；OS：HR，0.51；P=0.04]、类似 OPRA 诱导方案（EFS：HR，0.66；P=0.04；OS：HR，0.35；P=0.003）和类似 OPRA 巩固方案（EFS：HR，0.64；P=0.02；OS：HR，0.50；P=0.05）的患者。对928例（占总人群的58.5%）患者进行了倾向性匹配，匹配患者中，TNT方案之间的生存结果没有观察到差异，如图2所示。
本真实世界研究的结果表明，TNT方案的选择存在很大差异，总体上与临床试验中报告的结果一致，表明无论具体方案如何，TNT在临床环境中均有效。
李明焕教授：通过国内外多项前瞻性临床研究以及真实世界的应用，已经证实以多药联合化疗加放疗为主的TNT模式，较单纯的同步放化疗，确实能够给局部晚期的中低位直肠患者带来更高的临床或病理缓解率，从而提供更高的保肛几率。而且无论是短程放疗还是长程放化疗，治疗毒性可控，有研究显示术前充分的化疗可能进一步减少远处转移，并可能进一步转化为生存获益。
但是随着免疫治疗的出现， 我们看到在放化疗基础上再联合免疫治疗，会带来更高的临床或病理缓解率， 有可能会成为新的治疗标准。不过，联合治疗并不是越多越好，也需要考虑不同治疗模式的毒性，如何做到个体化的精准联合，减少医疗费用、高效、低毒，以患者生存和生活质量需求为动力，使患者接受合理必要的治疗，将不断推动我们向前探索。
短程放疗联合CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）加或不加信迪利单抗用于局部晚期直肠癌患者（LARC）全程新辅助治疗（TNT）：单中心、开放标签、II期、随机对照试验（SPRING-01）[5]
新辅助短程放疗联合化疗作为TNT可提高LARC患者的病理完全缓解率（pCR）。放疗与免疫治疗的潜在协同效应可能使LARC患者受益。本研究旨在比较短程放疗后序贯卡培他滨联合奥沙利铂化疗±PD-1抑制剂作为TNT在LARC患者的疗效与安全性。
SPRING-01是在中国山东省立医院进行的单中心、开放标签、II期随机对照试验。入组标准为18~85岁、ECOG PS 0~1、经活检确诊的初治LARC（至少符合以下一项：cT3~4、cN1+、EMVI阳性、MRF受累或侧方淋巴结转移）。患者按1∶1随机分配至信迪利单抗联合CAPOX（信迪利单抗组）或单纯CAPOX化疗组（化疗组）。治疗方案为短程放疗（5天 × 5 Gy）后接受6周期化疗（奥沙利铂130 mg/m² d1 + 卡培他滨1000 mg/m² bid d1~14，每3周重复）±信迪利单抗（200 mg/m² d1，每3周重复），放疗结束1周后启动。TNT完成后2~3周行全直肠系膜切除术（TME）。主要终点为意向治疗人群的pCR率。该试验在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2100052288）。
2021年10月8日至2023年9月26日期间，共入组98例患者（信迪利单抗组49例 vs 化疗组49例），中位随访25个月。98例患者中68例（69%）为男性，30例（31%）为女性，所有患者均为亚洲人。信迪利单抗组的pCR率显著高于化疗组（59.2% vs 32.7%，P=0.015），如图1所示。安全性方面，术后并发症发生率信迪利单抗组高于化疗组（24% vs 11%）。治疗相关不良事件（TRAE）两组发生率相似（信迪利单抗组vs 化疗组：92% vs 90%），常见TRAE包括血小板减少（37% vs 53%）、贫血（55% vs 67%）、恶心呕吐（51% vs 55%）及腹泻（55% vs 67%）。3~4级TRAE发生率信迪利单抗组vs 化疗组为33% vs 35%，最常见的是血小板减少（12% vs 22%）。严重不良事件发生率信迪利单抗组31% vs 化疗组18%，化疗组1例因肠梗阻脓毒症死亡。
短程放疗联合信迪利单抗及化疗作为TNT方案显著提高LARC患者pCR率，且安全性可控，提示该方案可能成为LARC有潜力的新辅助治疗选择。
李明焕教授：本研究再次证实以“放化免”协同的TNT模式，较化放疗为主的TNT可进一步提高缓解率，本研究免疫联合CAPOX化疗术前治疗为6周期，治疗充分，取得了较其他研究更高的缓解数值。信迪利单抗组的pCR率显著高于化疗组（59.2% vs 32.7%，P=0.015）,进一步证实免疫“+”的TNT模式的优异疗效， 同时研究表明，短程放疗后超过4个月的放疗后至手术间隔时间，手术治疗不良反应并未增加，整体治疗毒性可控。
目前国内外对于MSS型中低位直肠癌术前治疗的探索多以联合取胜策略，采用更多的治疗模式联合以期获取更高的缓解率。例如术前化疗从单药到双药再到三药联合（FOLFOXIRI）， 免疫治疗从单免到双免（抗PD-1/L1 联合抗CTLA-4），甚至加入抗血管生成治疗，从报道的数据中确实看到不同程度的缓解率提高。比如PANFORTE研究，采用斯鲁利单抗联合三药化疗（FOLFOXIRI）及长程放疗的TNT模式，中期数据显示完全缓解（CR）率达75%；初步报道显示高达95%的患者成功实现了器官功能保全。再比如短程放疗序贯呋喹替尼联合阿得贝利单抗和CAPOX用于局部晚期直肠癌的UNION TNT研究，R0切除率100%，CR率为64.29%。
下一步探索还需考虑五点。首先，探索侧重精准策略，通过对潜在的生物学标志物筛选临床优势获益人群，包括从不同治疗模式（如免疫治疗/抗血管生成等）筛选获益人群。第二，须关注联合治疗的毒性，包括系统治疗和局部治疗的毒性（放疗、手术、化疗、免疫相关不良反应等），因为高强度TNT后再行TME手术的患者，尽管提高了保肛率，但其术后肠功能紊乱的比例可能会更高。 第三点，多模式治疗后疗效评价面临挑战，包括评价时机和影像学评价标准等，由于不同的治疗模式后肿瘤退缩模式、肿瘤基质变化等不同，传统影像学可能不足以准确判断。第四点，综合治疗后局部原发灶的临床或病理缓解是否可以转化为长期生存值得期待，从理论机制上联合治疗对微转移的控制可能转化为生存获益，而且也看到一些研究显示无远处转移复发生存的延长。第五，最终准确判断TNT达到临床完全缓解（cCR）后，还是应该选择W&W（观察等待）策略，为患者提供可接受的肿瘤学结果和较优的生活质量。
总之，局部进展期直肠癌的综合治疗还在不断优化和探索，例如多模式治疗的最佳术前治疗时长、不同缓解状态患者术后进一步辅助治疗的必要性等都需要进一步探索。
本期关键信息总结
1、在RAS野生型mCRC中，通过肿瘤免疫微环境空间异质性分析，识别能从抗EGFR单抗为基础的维持治疗中显著获益的患者。
2、在不可切MSS肠癌肝转移患者中，局部消融联合tremelimumab+度伐利尤单抗未能使任何未消融病灶获得客观缓解，研究因无效提前终止。
3、一项Ⅱ期研究提示，在pMMR/MSS局晚直肠癌患者中，新辅助信迪利单抗联合长程放化疗可突破传统疗效瓶颈，将pCR率提高至35%，且PD-L1 CPS≥5、肿瘤间质高CD3/CD8及低TIM-3表达者获益更显著，安全性良好。
4、一项在21个国家的61家中心进行的真实世界研究，结果显示TNT在临床场景下是有效的，总体与临床试验中报告的结果一致，但方案的选择存在显著差异。
5、一项单中心II期随机研究提示短程放疗联合信迪利单抗+CAPOX作为全程新辅助治疗方案，可以显著提升局晚直肠癌患者的pCR率，且未增加严重毒性。
1. Alexej Ballhausen, et al. Spatial tumor immune microenvironment as a prognostic and predictive biomarker in anti- EGFR-based maintenance for RAS wt metastatic CRC - the PanaMa (AIO KRK0212) trial. Clin Cancer Res. 2025 Jul 30.
2. J Seligmann, et al. Durvalumab and tremelimumab plus local partial tumour ablation (radiofrequency ablation or stereotactic radiotherapy) in patients with unresectable liver metastases from metastatic colorectal cancer: results of the EORTC-1560-GITCG multicentre, single-arm phase II study (ILOC). ESMO Open. 2025 Jul 23;10(8):105508.
3. Zhenlin Hou, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus sintilimab in pMMR/MSS rectal cancer patients with PD-L1 TPS ≥ 1% or CPS ≥ 1: an open-label, prospective, phase II study. NPJ Precis Oncol. 2025 Jul 12;9(1):237.
4. Alessandro Audisio, et al. Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer. JAMA Oncol. 2025 Jul 10:e252026.
5. Feng Tian, et al. Total neoadjuvant treatment with short-course radiotherapy followed by sintilimab plus capecitabine-oxaliplatin versus short-course radiotherapy followed by capecitabine-oxaliplatin in patients with locally advanced rectal cancer (SPRING-01): a single-centre, open-label, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2025 Aug;26(8):1043-1054.
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