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FDA批准的高级别胶质瘤治疗方案回顾

08月12日

来源：肿瘤资讯

高级别胶质瘤（HGG）的标准治疗（SOC）是最大程度的安全手术切除，继以替莫唑胺（TMZ）同步放疗，随后是6个月的TMZ辅助化疗。这一基于2005年Stupp试验的方案，首次证实辅助化疗能为胶质母细胞瘤（GBM）患者带来生存获益。

除TMZ外，美国食品药品监督管理局（FDA）还批准了四种药物和一种器械用于HGG的治疗，包括：洛莫司汀、卡莫司汀（静脉注射及晶片植入物）、贝伐珠单抗（BVZ）和肿瘤电场治疗（TTFields）。这些疗法主要用于复发性HGG的治疗。在所有获批的疗法中，只有TTFields在与当前SOC联合使用时，被III期随机试验证实能在一线治疗中进一步改善患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

引言

胶质瘤是起源于中枢神经系统胶质细胞的肿瘤，其中高级别胶质瘤（HGGs, WHO III-IV级）具有高度恶性，预后极差。最常见的HGG是胶质母细胞瘤（GBM, WHO IV级），其患者中位生存期仅为12-18个月。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类的更新，将IDH突变、1p/19q共缺失等分子标志物整合入诊断体系，极大地提高了诊断的精确性和预后判断的准确性。

新诊断HGG的标准治疗（SOC）：Stupp方案

自2005年起，基于一项里程碑式的随机对照试验（Stupp试验）的结果，HGG的标准一线治疗方案得以确立。

Stupp方案的核心组成部分：

1、最大程度的安全手术切除：切除范围（EOR）是影响预后的最强独立因素之一。研究表明，EOR > 70%即可带来显著的生存获益。

2、同步放化疗：术后进行为期6周的标准分割放疗（总剂量60Gy），同时每日口服TMZ（75 mg/m²）。

3、辅助化疗：同步放化疗结束后，继续进行6个周期的辅助TMZ治疗（150-200 mg/m², 每28天周期的前5天）。

Stupp试验首次证实，与单纯放疗相比，该方案能将GBM患者的中位OS从12.1个月延长至14.6个月，2年生存率从10.4%提高至26.5%。

O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）是一种DNA修复酶，能逆转TMZ等烷化剂造成的DNA损伤。当肿瘤细胞中MGMT基因的启动子区发生甲基化时，该基因表达被沉默，导致MGMT蛋白水平降低，从而使肿瘤细胞对TMZ更为敏感。研究证实，MGMT启动子甲基化的患者从TMZ治疗中获益最大，其OS显著优于未甲基化的患者（中位OS: 21.7个月 vs. 12.7个月）。

FDA批准的其他治疗选择

除TMZ外，FDA还批准了其他几种疗法，主要用于复发性HGG的治疗。

亚硝基脲类药物：洛莫司汀与卡莫司汀

洛莫司汀 (Lomustine, CCNU)：1976年获批。作为一种能穿透血脑屏障的口服烷化剂，洛莫司汀长期以来是复发性GBM的标准治疗选择之一，尤其在欧洲，常被用作临床试验的对照臂。其疗效在MGMT启动子甲基化的患者中更佳。它也是PCV方案（联合丙卡巴肼和长春新碱）的关键组成部分。

卡莫司汀 (Carmustine, BCNU)：1977年获批。由于其显著的肺毒性等副作用，静脉剂型的BCNU现已较少使用。

卡莫司汀晶片植入物 (Gliadel® Wafer)：1996年获批用于复发性HGG，2003年获批用于新诊断HGG。这是一种可在手术切除肿瘤后，直接植入瘤腔的可生物降解晶片，能缓慢释放BCNU，实现局部高浓度的化疗。III期试验证实其能带来轻微但有统计学意义的OS获益（13.9个月 vs 11.6个月）。然而，由于其高昂的成本和与伤口愈合并发症相关的风险，尚未被广泛采纳为SOC。

抗血管生成治疗：贝伐珠单抗

2009年获批用于复发性GBM。BVZ是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，旨在抑制肿瘤血管生成。尽管BVZ能带来很高的影像学缓解率和PFS延长，但多项大型III期试验（包括在新诊断和复发患者中）均未能证实其能改善OS。因此，BVZ在GBM治疗中的角色备受争议。目前，其主要用于缓解由肿瘤或放射性坏死引起的严重脑水肿，从而帮助患者减少糖皮质激素的用量。

肿瘤电场治疗

2011年获批用于复发性GBM，2015年获批用于新诊断GBM。这是一种非侵入性的物理疗法，患者需在头皮上佩戴电极贴片，通过便携式设备产生特定频率的交流电场，以干扰肿瘤细胞的有丝分裂。一项关键的III期试验显示，在新诊断的GBM患者中，将TTFields加入到标准TMZ辅助化疗中，能将中位OS从15.6个月显著延长至20.5个月。这是自Stupp方案以来，首个在一线治疗中被证实能带来OS获益的疗法。尽管如此，由于成本高昂和对患者生活方式的影响，TTFields尚未被普遍整合为全球范围内的SOC。

术中显像剂：5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)

2017年获批。5-ALA是一种口服的荧光显像剂，在肿瘤细胞内代谢为具有荧光的原卟啉IX。在手术显微镜的特殊光源下，肿瘤组织会发出红色荧光，从而帮助神经外科医生更精确地区分肿瘤与正常脑组织，实现更彻底的肿瘤切除。RCT已证实，5-ALA引导的手术能显著提高GBM的全切率和PFS。

结论与未来方向

目前FDA批准的HGG治疗手段大多疗效有限。自2005年Stupp方案确立以来，HGG的治疗在近二十年里进展缓慢。然而，随着对胶质瘤分子生物学认识的加深，靶向治疗和免疫治疗等新策略正在积极探索中，如溶瘤病毒（PVSRIPO）、免疫检查点抑制剂（Nivolumab）等，有望为HGG的治疗带来新的突破。

结论：当前HGG的SOC仍是基于TMZ的Stupp方案。其他FDA批准的疗法（如洛莫司汀、贝伐珠单抗）主要用于复发阶段的治疗。TTFields是唯一被证实在一线治疗中能在SOC基础上进一步延长OS的疗法，但其应用尚未普及。未来的治疗进步将依赖于对肿瘤基因组异质性的更深入理解和靶向药物的开发。

参考文献

Fisher J P, Adamson D C. Current FDA-approved therapies for high-grade malignant gliomas[J]. Biomedicines, 2021, 9(3): 324.

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱

08月13日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

TTFields是唯一被证实在一线治疗中能在SOC基础上进一步延长OS的疗法