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J Gastrointest Oncol：探索晚期HCC二线联合治疗可行性，真实世界研究评估瑞戈非尼±PD-1抑制剂疗效

2024年11月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

大多数肝细胞癌（HCC）患者诊断时已经分期较晚，无法接受根治性治疗，主要依靠系统治疗延长生存。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，在RESORCE研究中，对于索拉非尼一线治疗后进展的HCC患者，瑞戈非尼显示出生存获益。近年来，随着免疫治疗的发展，研究者在深入探索更多的联合治疗可能性。近期发表的一项真实世界研究评估了瑞戈非尼和PD-1抑制剂联合用于一线治疗失败后的晚期HCC治疗的效果^[1]。

研究方法

这是一项单中心、回顾性、真实世界研究，于2019年1月至2021年7月在陆军军医大学第一附属医院进行。研究纳入了一线治疗后进展，并在二线治疗中接受瑞戈非尼联合PD-1抑制剂或瑞戈非尼单药治疗的患者。

研究结果

基线特征

研究在2019年1月至2021年7月期间总计纳入了46例晚期HCC患者在二线治疗中接受瑞戈非尼±PD-1抑制剂治疗，其中，21例（45.7%）患者接受瑞戈非尼单药治疗，25例（54.3%）接受联合治疗。两组在性别、年龄（≤60岁 vs. >60岁）、Child-Pugh分级、甲胎蛋白（AFP）（≤400 vs. >400 µg/L）、BCLC分期、东部肿瘤协作组（ECOG）评分、远处转移、既往系统治疗、既往局部治疗、既往靶向治疗、门静脉癌栓（PVTT）类型以及瑞戈非尼的起始和最终每日剂量方面具有可比性。所有纳入患者的Child-Pugh分级为A（N=46，100%）。

在TKI既往治疗方面，大多数患者在接受瑞戈非尼之前曾以索拉非尼作为主要TKI进行治疗（瑞戈非尼组61.9%，联合治疗组72%）。

表1. 患者基线特征

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主要临床结果

根据RECIST 1.1标准，联合治疗组和单药治疗组分别有4例和1例患者达到完全缓解（CR），分别有6例和3例患者达到部分缓解（PR）。两组间疾病控制率（DCR）（P=0.158）和客观缓解率（ORR）（P=0.124）无显著差异。在生存结果方面，联合治疗组和单药治疗组分别有12例和14例患者出现疾病进展。所有患者的中位无进展生存期（PFS）为6.57个月（95% CI：4.20-8.94），其中联合治疗组的中位PFS为11.50个月（95% CI：1.98-21.02），显著长于单药治疗组（5.13个月，95% CI：2.22-8.04；P=0.049）。根据不同的临床特征和治疗方案进行了亚组分析。在几乎所有亚组分析中，瑞戈非尼联合ICI组的PFS优势均得到持续，除了HBsAg阴性患者。接受索拉非尼作为一线治疗的患者（HR=0.26，95% CI：0.16-0.42）与接受仑伐替尼的患者（HR=0.82，95% CI：0.48-1.40；交互作用p=0.002）相比PFS更好。在所有亚组分析中均观察到瑞戈非尼联合ICI组的OS改善。

表2. 肿瘤缓解表现

表2. 肿瘤缓解表现.png

图1. PFS曲线.png

图1. PFS曲线

图2. 亚组分析结果.png

图2. 亚组分析结果

不同瑞戈非尼剂量联合PD-1抑制剂

在接受瑞戈非尼联合PD-1抑制剂的队列中，研究者评估了瑞戈非尼的三种不同起始剂量和最终每日剂量对治疗结局的影响，包括80、120和160 mg。然而，不同起始或最终瑞戈非尼剂量的组间PFS和肿瘤缓解无显著差异。

研究结论

本研究评估瑞戈非尼单药或瑞戈非尼+PD-1抑制剂在一线治疗后疾病进展的HCC患者中的抗肿瘤效果。结果表明，瑞戈非尼联合PD-1抑制剂作为晚期HCC患者的二线治疗，带来了PFS获益。近年来，免疫联合TKI的联合治疗策略在HCC的系统治疗中日益受到关注。这种联合方法的抗肿瘤效果源于TKI与免疫检查点抑制剂之间的协同增效作用。近期的一些研究揭示了免疫系统与瑞戈非尼之间独特的复杂相互作用，瑞戈非尼可通过调节巨噬细胞和增强CD8+ T细胞的增殖和激活来促进抗肿瘤免疫。未来，随着进一步深入探索HCC的治疗新领域，这种强大的联合治疗方案在优化患者预后方面具有巨大潜力。

免疫检查点抑制剂的效果取决于肿瘤微环境（TME）。抗血管生成药物对肿瘤血管的调节作用使其正常化，从而使免疫细胞更多地浸润肿瘤，并将免疫抑制性TME转变为免疫支持性TME，这可能会带来更好的免疫治疗疗效。本次研究中，对比单独使用瑞戈非尼，瑞戈非尼+PD-1抑制剂作为二线方案显著改善了PFS。

需要关注的是，研究显示，年龄>60岁的患者更有可能从联合PD-1抑制剂治疗中受益，这可能与年轻患者的CD8+效应T细胞水平较低有关，此外，存在肝外转移也可能使患者更有可能从联合PD-1抑制剂治疗中受益，尽管其潜在机制尚不明确。

总之，这项研究的初步数据表明，瑞戈非尼联合PD-1抑制剂可能为一线治疗后进展的晚期HCC患者提供临床获益，值得进一步开展大规模前瞻性研究，以进一步评估瑞戈非尼与PD-1抑制剂联合方案的有效性。

参考文献

[1] Bi H, Pei J, Ma K, Zhang Y, Aprile G, Moris D, Méndez-Sánchez N, Samant H, Sun X, Xia F. Regorafenib combined with a PD-1 inhibitor in the second-line setting for unresectable hepatocellular carcinoma in real-world practice. J Gastrointest Oncol. 2024 Feb 29;15(1):368-376. doi: 10.21037/jgo-23-618. Epub 2024 Feb 28. PMID: 38482245; PMCID: PMC10932657.

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-jyy