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聚集晚期肝癌，共话肝癌二线治疗策略及未来探索方向

2024年09月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着肝癌治疗手段的愈加丰富，二线治疗的选择成为患者长生存的关键。瑞戈非尼作为我国首个获批的肝癌二线靶向治疗药，其打破了中国晚期肝癌患者后线治疗的困境，极大地改善了此类患者的生存现状。本期，【肿瘤资讯】聚集我国肝细胞癌（HCC）患者的生存现状，探讨瑞戈非尼在肝癌治疗领域中的地位，及未来晚期肝癌二线治疗的优化策略，以期为临床实践提供参考。

亟需关注，我国肝癌患者治疗现状及治疗策略

我国是肝癌大国，2022年全世界肝癌新发病例约为86.5万例，居所有恶性肿瘤的第六位；死亡病例约为75.7万例，居所有恶性肿瘤的第三位。在我国，2022年的最新统计数据显示每年新发肝癌病例约36.77万例，死亡31.65万例，死亡率位居中国恶性肿瘤的第二位，仅次于肺癌，严重威胁我国人民生命健康。同时，肝癌患者的治疗效果仍不理想，主要原因为肝癌早期诊断率较低，中晚期肝癌比例高，总体疗效差。我国约三分之二的肝癌患者在首诊时已为中晚期，而一些国家的肝癌患者在首诊时大部分为早期或中期，中晚期肝癌的异质性更强也使得治疗更加困难，这就导致了我国肝癌患者整体治疗效果的不尽如人意。尽管我国医疗人员付出了多年努力，但中国肝癌患者的5年生存率仍只有14.4%。

近年来，靶向治疗及免疫检查点抑制剂治疗（ICIs）无疑是肝癌治疗中发展最迅速、突破性成果最多的领域。索拉非尼是第一种被证实可延长生存并获得批准用于治疗晚期肝癌的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物。但其后肝癌的靶向治疗领域沉寂了近10年，晚期肝癌一线治疗方案才有了另一种选择。2017年，瑞戈非尼成为第一个获批用于索拉非尼治疗失败后的肝癌二线治疗药物。在之后的几年间，多种小分子TKI靶向药物陆续在研究中被证实可延长肝癌患者的生存，并获批用于肝癌治疗。目前，多个临床研究证实TKI联合用药或免疫治疗单药可有效延长肝癌患者的生存，这为晚期肝癌患者的治疗提供了更多选择与契机。

不可动摇，以瑞戈非尼为基础的联合策略助力肝癌患者生存获益

瑞戈非尼是二线治疗的基石

瑞戈非尼显著延长了索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者的生存，是目前二线治疗中的优选药物。此种小分子TKI靶向药物的出现，破解了中国晚期肝癌患者后线治疗的困境，因为在瑞戈非尼上市以前，晚期肝癌仅有索拉非尼一个靶向治疗药物，患者在一线治疗进展后无药可用。二线治疗药物瑞戈非尼的上市，填补了二线靶向治疗的空白，令肝癌治疗进入了全程管理的时代，肝癌患者的生存也因此获得了进一步的延长。尽管近两年随着免疫检查点抑制剂的上市，肝癌药物进入百花齐放的时代，但瑞戈非尼在肝癌二线治疗中的地位仍牢不可破。

瑞戈非尼+策略助力生存

随着靶免或双免联合方案逐渐成为晚期HCC的一线标准治疗选择，二线治疗领域正面临新的挑战。对于那些接受ICIs治疗后病情进展的患者，如何选择合适的二线治疗方案，已成为临床关注的热点。
一项多中心、单臂II期研究纳入ICIs经治HCC患者，给予瑞戈非尼+博利珠单抗的二线治疗。这项“靶免均换”的研究显示，接受“T+A”方案失败后的队列1和接受其他免疫方案失败的队列人患者，其无进展生存期（PFS）达到2.8~4.2个月，客观能解率（ORR）为5.9%~11.1%，疾病稳定率（SDR）为48.5% 和63.0%（RECIST v1.1标准）^[1]。一项真实世界研究分析了在一线治疗中使用替雷利珠单抗+仑伐替尼后疾病进展的患者，二线接受替雷利珠单抗+瑞戈非尼或其他PD-1单抗+瑞戈非尼治疗的临床疗效。结果显示^[2]，采取“换靶不换免”的策略，即二线治疗中保留替雷利珠单抗并替换TKI为瑞戈非尼组，获得了数值更高的ORR、中位PFS和中位总生存期（OS），且在一线中位PFS≤8个月的亚组中获益更显著，达到统计学差异。

鉴于此，二线治疗中瑞戈非尼与ICIs联合使用时已显示出了一定的潜力，且免疫跨线治疗的探索初露端倪。未来，期待能有更多创新药物和联合治疗策略的出现，并尽快将这些研究成果转化为临床实践，为患者带来更长的生存期和更高的生活质量。

未来可期，晚期肝癌治疗的探索方向

首先，早诊早治是肝癌患者有可能接受根治性切除或局部消融的关键，也是提升我国肝癌患者5年生存率的关键。因此，未来应尽可能实现我国肝癌患者早期诊治，实现更高的R0切除率。

其次，如上所述，加强基础和转化研究。目前，药物研究领域多专注于新药的开发，但无论是靶向治疗、免疫治疗，抑或靶免治疗及与化疗、局部治疗的联合应用，均面临“天花板效应”。了解引发肝癌的最主要诱因，如在中国肝癌主要由HBV引发，而在日本和欧美地区则主要为HCV等，并将已有临床研究进行积极转化，提高未来的临床研究的多元性，以助力肝癌诊治疗效的提升。

再者，在临床上，如何避免免疫治疗带来的毒性反应也是重要的问题。因此，需要选择恰当的患者、恰当的药物和治疗方案以及恰当的给药时间，还需要采用恰当的评估，以确保治疗效果最大化的同时，尽量减少毒性反应的发生。

最后，人工智能（AI）的应用将会对肝癌临床诊断治疗和研究的边界给予了很大的拓展，未来如何应用AI及大数据知识助力临床研究内容的学习，是临床医师亟需深入了解并实践的方向。相信通过AI的加持，肝癌领域的发展必将更上一层楼。

今天，肝癌的诊治已经取得了显著进步，特别是以TKI为主的靶向治疗策略极大地改变了肝癌领域的治疗模式和结局。但是，在临床实践中，尤其是在肝癌二线治疗领域，目前仍然面临着许多挑战。期待随着更多临床证据的出现，加强基础科研与转化研究的合作，并不断探索新的治疗组合策略和药物，以进一步提高肝癌患者的生存率和生活质量。

参考文献

1、Anthony B. El-Khoueiry et al., International, open-label phase 2 study of regorafenib plus pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) previously treated with immune checkpoint inhibitors (ICI).. JCO 42, 4007-4007(2024).
2、Huang Xiaozhun et al., Second-line systematic strategy options for the progression of lenvatinib plus tislelizumab treating unresectable hepatocellular carcinoma: A retrospective study.. JCO 42, e16135-e16135(2024).

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-jyy