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Buparlisib联合卡铂或洛莫司汀治疗复发性胶质母细胞瘤：一项Ib/II期、开放标签、多中心、随机研究

08月11日

来源：肿瘤资讯

背景：胶质母细胞瘤（GBM）的复发与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路的激活密切相关。Pan-PI3K抑制剂Buparlisib在临床前胶质瘤模型中已显示出抗肿瘤活性。

方法：这是一项分两部分的Ib/II期、多中心、开放标签研究，旨在评估Buparlisib联合化疗在既往接受过标准放化疗的复发性GBM患者中的疗效。患者被分配接受Buparlisib（每日一次）联合卡铂（每3周一次）或Buparlisib（每日一次）联合洛莫司汀（每6周一次）。研究的Ib期主要终点是确定Buparlisib联合卡铂或洛莫司汀的最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的II期剂量（RP2D）。

结果：共35名患者入组，分别接受Buparlisib+卡铂（n=17）或Buparlisib+洛莫司汀（n=18）的治疗。Buparlisib联合卡铂（AUC=5）的MTD被确定为每日100mg。由于毒性原因，未能确定Buparlisib与洛莫司汀联合方案的MTD。

两种联合方案的初步疗效评估均未显示出优于历史数据的抗肿瘤活性。Buparlisib联合卡铂组的中位无进展生存期（PFS）为1.4个月，联合洛莫司汀组为1.3个月。

结论：Buparlisib联合卡铂或洛莫司汀的安全性特征与各单药已知的情况基本一致，未发现新的安全性信号。然而，这两种联合方案均未能显示出有临床意义的抗肿瘤活性，不足以支持其进入II期研究。

引言

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤。尽管接受了包括手术、放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗在内的标准治疗，但肿瘤复发几乎不可避免，且预后极差。

PI3K信号通路在高达90%的GBM中存在异常激活，是驱动肿瘤进展的关键因素之一。因此，靶向PI3K通路为GBM的治疗提供了坚实的理论基础。Buparlisib是一种可口服、能有效穿透血脑屏障的泛I类PI3K抑制剂，在临床前GBM模型中已证实其抗肿瘤活性。本研究旨在探索将Buparlisib与标准化疗药物（卡铂或洛莫司汀）联合，是否能为复发性GBM（rGBM）患者带来临床获益。

方法

研究设计

这是一项两部分的Ib/II期、多中心、开放标签研究。Ib期部分（剂量递增）旨在确定Buparlisib分别联合卡铂或洛莫司汀的MTD和/或RP2D。研究采用贝叶斯逻辑回归模型（BLRM）指导剂量递增决策。

患者纳入标准为年龄≥18岁、经组织学证实、既往接受过标准放化疗后复发的GBM患者。患者需具有可测量病灶（根据RANO标准）、KPS评分≥70%且器官功能良好。既往接受过PI3K通路抑制剂、洛莫司汀或卡铂治疗的患者被排除。

研究终点和评估

Ib期主要终点：确定各联合方案的MTD/RP2D，基于第一周期的剂量限制性毒性（DLT）进行评估。

次要终点：评估联合方案的安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性。

评估：每6周进行一次对比增强MRI扫描以评估肿瘤缓解（RANO标准）。通过不良事件（AE）报告、体格检查、生命体征和实验室检查监测安全性。

结果

患者特征与治疗情况

共35名患者入组，其中17名进入Buparlisib+卡铂组，18名进入Buparlisib+洛莫司汀组。两组患者的基线特征（如年龄、KPS评分）基本均衡。终止治疗的主要原因均为疾病进展（分别为88.2%和77.8%）。

疗效结果

Buparlisib + 卡铂组：Buparlisib的MTD被确定为100mg/天（联合卡铂AUC=5）。

Buparlisib + 洛莫司汀组：由于在起始剂量（Buparlisib 60mg/天）下已观察到显著毒性，未能确定该联合方案的MTD。

两种联合方案均未显示出有意义的抗肿瘤活性。

Buparlisib + 卡铂组：中位PFS为1.4个月。在100mg剂量水平，疾病控制率（DCR）为21.4%，无客观缓解。

Buparlisib + 洛莫司汀组：中位PFS为1.3个月。DCR为11.1%，无客观缓解。

基于在Ib期阶段未观察到足够的抗肿瘤活性，研究未进入II期部分。

安全性

两种联合方案的总体耐受性均较差。

Buparlisib + 卡铂组：3例患者报告了DLT（中性粒细胞减少、焦虑、自杀意念）。最常见的≥3级AEs包括中性粒细胞减少、血小板减少、低钾血症和淋巴细胞减少。

Buparlisib + 洛莫司汀组：5例患者报告了DLT（血小板减少、疲劳、抑郁、肺炎）。最常见的≥3级AEs为血小板减少症。

此外，Buparlisib在两组中均显示出对患者情绪的负面影响，部分患者的焦虑和抑郁评分从基线恶化。

讨论与结论

本研究旨在评估泛PI3K抑制剂Buparlisib联合标准化疗在复发性GBM中的应用前景。尽管有充分的临床前依据，但研究结果令人失望。两种联合方案均未能显示出有意义的临床活性，中位PFS仅约1.4个月，与历史对照数据无异。

与此同时，联合治疗的毒性显著，特别是Buparlisib已知的情绪相关不良事件（焦虑、抑郁）和骨髓抑制，这些毒性限制了药物的充分暴露和治疗的持续时间。由于疾病快速进展和毒性问题，研究未能进入II期阶段。

本研究的阴性结果与其他评估泛PI3K抑制剂的研究结论相呼应。在多种实体瘤中，这类药物普遍面临着“疗效有限而毒性显著”的挑战。这凸显了在靶向PI3K这一核心信号通路时，实现治疗窗口的巨大困难。未来的研究方向可能需要转向更具选择性的PI3K亚型抑制剂，或探索与非细胞毒药物的联合策略。

参考文献

Rosenthal M, Clement P M, Campone M, et al. Buparlisib plus carboplatin or lomustine in patients with recurrent glioblastoma: a phase Ib/II, open-label, multicentre, randomised study[J]. ESMO open, 2020, 5(4): e000672.

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱

08月11日

徐坛坛

金乡县人民医院 | 口腔科

Buparlisib联合卡铂或洛莫司汀治疗复发性胶质母细胞瘤

08月11日

李刚

西安交通大学第一附属医院 | 甲乳外科

胶质母细胞瘤（GBM）的复发与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路的激活密切相关。Pan-PI3K抑制剂Buparlisib在临床前胶质瘤模型中已显示出抗肿瘤活性。