目的：本研究旨在评估洛莫司汀、替莫唑胺（TMZ）联合放疗方案在新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）患者中的毒性与疗效。
方法：共31名成年患者（中位卡诺夫斯基体能状态评分为90；中位年龄51岁）入组。治疗方案为：在接受标准分次放疗（总剂量60Gy）的同时，接受洛莫司汀（100 mg/m², 第1天）和TMZ（100 mg/m²/天, 第2-6天）的联合化疗，每6周为一周期，最多6个周期。后续化疗剂量根据前一周期出现的血液学毒性进行个体化调整。
结果：患者中位接受了5个治疗周期。5例（16%）患者出现了4级血液学毒性，其中1例患者因败血症死亡。主要的4级非血液学毒性包括1例药物性肝炎和1例2级肺纤维化，均导致相关药物停用。
疗效方面，6个月无进展生存（PFS-6）率为61.3%。中位PFS为9.0个月（95% CI, 5.3-11.7个月），中位总生存期（OS）为22.6个月（95% CI, 12.5个月至未达到）。两年总生存率为44.7%。
O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因启动子甲基化状态是强有力的预后预测因子，与显著更长的PFS（P=.014）和OS（P=.037）相关。
结论：洛莫司汀、TMZ联合放疗方案在新诊断的GBM患者中显示出可接受的毒性和令人鼓舞的生存数据。MGMT启动子甲基化是预测该方案疗效的关键生物标志物。
引言
胶质母细胞瘤（GBM）是预后最差的原发性脑肿瘤之一。在很长一段时间里，术后放疗是标准治疗。尽管早期荟萃分析提示亚硝基脲类药物（如洛莫司汀）辅助化疗可能带来微小获益，但直到替莫唑胺（TMZ）的出现，才首次通过大型随机试验证实了辅助化疗能显著改善生存，其确立的Stupp方案（放疗同步及辅助TMZ）使中位总生存期（OS）达到了14.6个月。然而，预后依然不佳，亟需更有效的治疗策略。
亚硝基脲类药物和TMZ均为烷化剂，其疗效受O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的修复作用影响。理论上，联合使用这两种药物可能通过消耗MGMT来克服耐药，从而产生协同增效作用。基于此假设，研究者开展了这项UKT-03 II期临床试验，旨在评估洛莫司汀联合TMZ及放疗的疗效与安全性，并探索了基于血液学毒性的个体化剂量调整策略的可行性。同时，研究者也探索了MGMT启动子甲基化状态对预后的预测价值。
方法
患者入组
本研究在德国图宾根大学和美因茨大学医学中心进行，获得了当地伦理委员会的批准，所有患者均签署了书面知情同意书。纳入标准为：组织学确诊的GBM，年龄>18岁，KPS评分≥70，术后≤21天，且无重大器官功能异常。
治疗与监测
放化疗方案：患者接受标准三维适形放疗（总剂量60Gy，单次2Gy）。化疗方案为口服洛莫司汀100 mg/m²（第1天），随后口服TMZ 100 mg/m²/天（第2-6天），每6周重复，最多6个周期。
注：本试验于2002年11月启动，早于EORTC/NCIC关于放疗同步TMZ的研究结果公布，因此未采用每日同步TMZ的方案。
剂量调整：后续化疗剂量根据前一周期血液学最低值进行个体化调整。洛莫司汀的剂量根据第25天后的最低值进行下调（75%或50%）。TMZ的剂量则根据前25天的最低值进行下调（至75或50 mg/m²）或上调（逐步增至120, 150, 200 mg/m²）。
监测：每周监测血常规，每周期开始前进行生化检查。每两个周期及治疗结束后进行肺功能和头颅MRI评估。
终点与统计分析
主要终点：急性毒性和6个月无进展生存率（PFS-6）。
次要终点：中位PFS和中位OS。
统计方法：生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用log-rank检验。
MGMT启动子甲基化分析
采用甲基化特异性聚合酶链反应（MSP）法对福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤样本进行MGMT启动子甲基化状态检测。
结果
患者特征与治疗情况
共纳入31名患者。中位治疗周期数为5个（范围1-6）。11名（35.5%）患者完成了全部6个周期的治疗。7名（22.1%）患者因毒性调整或停止了洛莫司汀的剂量。15名（48.3%）患者的TMZ剂量进行了调整，其中大部分为剂量上调。
疗效结果
PFS：中位PFS为9.0个月（95% CI, 5.3-11.7个月）。PFS-6为61.3%，PFS-12为29%（图1A）。
OS：中位OS为22.6个月（95% CI, 12.5个月至未达到）。1年和2年OS率分别为71%和44.7%（图1B）。
二线治疗：28例进展患者均接受了二线治疗评估。二线治疗后的中位OS为9.7个月。
MGMT甲基化状态与生存
在19例可评估的患者中，8例为MGMT启动子甲基化，11例为未甲基化。MGMT启动子甲基化与显著更长的生存期相关（图2）：
PFS：甲基化组中位PFS为19个月，未甲基化组为6个月（P=.014）。
OS：甲基化组尚未达到中位OS（2年OS率75%），而未甲基化组中位OS为12.5个月（P=.037）。
安全性
总体而言，6名（19.4%）患者经历了4级毒性事件（血液学或非血液学）。最常见的4级毒性为白细胞减少（4.6%的周期）和血小板减少（8.3%的周期）。1例患者在第一周期因骨髓抑制相关的败血症死亡。1例患者发生4级药物性肝炎，1例发生2级肺纤维化。
讨论与结论
本项II期研究表明，洛莫司汀联合TMZ及放疗的方案在新诊断GBM患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的毒性。22.6个月的中位OS和44.7%的2年OS率，优于单纯放疗或Stupp方案的历史数据。
本研究最重要的发现是，该联合方案的生存获益几乎完全由MGMT启动子甲基化的患者驱动。在该亚组中，患者的中位PFS长达19个月，2年OS率高达75%。相反，在未甲基化亚组中，中位OS仅为12.5个月，与EORTC/NCIC试验中接受标准TMZ治疗的未甲基化患者（12.7个月）几乎没有差异。这表明，尽管该联合方案旨在通过消耗MGMT来克服耐药，但它并不能完全逆转MGMT介导的耐药性，MGMT甲基化状态仍然是决定性的预后和预测标志物。
本研究采用的个体化剂量调整策略似乎是有效的，在控制严重毒性的同时，允许近半数患者上调TMZ剂量，可能进一步增强了疗效。
总之，UKT-03研究的数据表明，对于MGMT启动子甲基化的新诊断GBM患者，洛莫司汀联合TMZ的强化方案具有巨大的潜力。这一发现为后续的III期临床试验（如CeTeG/NOA-09研究）提供了强有力的理论基础，并强调了在前瞻性研究中根据分子标志物对患者进行分层的重要性。
[1]Herrlinger,U.Phase II trial of lomustine plus temozolomide chemotherapy in addition to radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma: UKT-03.[J].Journal of Clinical Oncology, 2006, 24(27):4412-4417.DOI:10.1200/JCO.2006.06.9104.
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