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丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱（PCV）化疗方案治疗低级别胶质瘤的毒性特征回顾性分析

08月08日

来源：肿瘤资讯

背景：丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱（Procarbazine, Lomustine, Vincristine, PCV）联合化疗方案在改善低级别胶质瘤（Low-Grade Glioma, LGG）患者生存率方面的作用已得到证实。鉴于其生存获益，近年来PCV方案在LGG患者中的应用日益增多。然而，与其他化疗方案类似，PCV方案也可能引发严重的血液学及非血液学毒性。本研究旨在系统评估PCV方案的毒性特征及其在临床实践中的相关性。

材料与方法：本研究回顾性分析了2015年1月至2018年1月期间，在绍卡特·哈努姆纪念癌症医院与研究中心（Shaukat Khanum Memorial Cancer Hospital & Research Centre, Lahore）接受PCV方案治疗的63例LGG患者的临床资料。所有患者均经病理诊断为II级少突胶质细胞瘤、少突星形细胞瘤或星形细胞瘤。

结果：在接受PCV方案治疗的患者中，主要的3级血液学毒性包括贫血（19%）、血小板减少（27%）和中性粒细胞减少（46%）。非血液学毒性主要包括肝酶紊乱（19%）、呕吐（19%）和神经毒性（3.2%）。在同时使用抗惊厥药物的患者中，PCV方案的毒性未见显著增加。此外，3级及以下的血液学毒性对患者的生存期无显著影响。血液学毒性是导致治疗延迟（p < 0.01）和中断的最主要原因。

结论：PCV化疗可导致显著的血液学毒性、肝毒性及临床不良反应（如呕吐、便秘和神经病变）。临床医生在使用该方案前，尤其是在治疗伴有合并症的老年患者时，必须充分评估风险并进行严密监测。

引言

低级别胶质瘤（LGG）是一类相对罕见的脑肿瘤，约占所有原发性脑肿瘤的15%，好发于年轻人群。临床上，多种预后因素被用于评估患者风险，包括患者因素（如年龄、体能状态）、肿瘤因素（如组织学类型、大小、分子标志物）和治疗相关因素。其中，IDH1基因突变和1p/19q染色体共缺失是LGG中最重要的分子标志物，深刻影响了2007年WHO对胶质瘤的分类标准。

多项前瞻性随机试验证实，对于高危LGG患者（年龄≥40岁，或年龄<40岁但接受次全切除术/活检），放疗后接受PCV辅助化疗可显著延长其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。基于这些证据，PCV方案已成为高危LGG的标准治疗之一。然而，PCV方案相关的毒性不容忽视，最常见的是骨髓抑制，约三分之一的患者可能出现3-4级血液学毒性。此外，肝毒性、胃肠道反应和剂量依赖性的周围神经病变也较为常见，这些毒性反应常导致治疗延迟或剂量调整。本研究旨在回顾性分析LGG患者接受PCV治疗的毒性特征，并探讨其对治疗进程和患者生存的影响。

材料与方法

研究对象

本研究纳入了2015年1月至2018年1月期间，在绍卡特·哈努姆纪念癌症医院与研究中心接受PCV化疗的LGG患者（n=63）。所有患者均经病理证实为II级少突胶质细胞瘤、少突星形细胞瘤或弥漫性星形细胞瘤，并在辅助治疗或疾病进展后接受PCV方案治疗。本研究已获得机构审查委员会的伦理批准。

治疗方案

PCV化疗方案周期为6周，共进行6个周期。具体用药为：洛莫司汀（Lomustine, CCNU）110 mg/m²，口服，第1天；丙卡巴肼（Procarbazine）60 mg/m²，口服，每日一次，第8-21天；长春新碱（Vincristine）1.4 mg/m²（最大剂量2 mg），静脉注射，第8天和第29天。

毒性评估

我们回顾性收集了患者的电子病历，记录了血液学毒性、肝肾功能以及临床毒性（神经毒性、恶心、呕吐、便秘）。毒性分级采用美国国立癌症研究所《常见不良事件评价标准》第4.0版（CTCAE v4.0）。所有患者在每个周期的第1、8和29天前均接受全血细胞计数（CBC）和生化检查。

统计学分析

采用Kaplan-Meier法进行生存分析，评估毒性对生存期的影响。采用卡方检验比较不同毒性事件与治疗延迟或中断之间的关系。P值小于0.05被认为具有统计学显著性。所有数据均使用SPSS 20软件进行分析。

结果

患者与肿瘤特征

本研究共纳入63例患者，中位年龄为38.9岁（范围：20-59岁），男性占69.9%（n=44）。诊断时，57.1%的患者有神经系统症状，79.4%的患者有癫痫发作史。肿瘤组织学类型包括星形细胞瘤（60.3%）、少突胶质细胞瘤（25.4%）、弥漫性胶质瘤（11.1%）和少突星形细胞瘤（3.2%）。分子标志物方面，1p/19q共缺失占30.2%，IDH1突变占63.5%。大多数患者（96.8%）在辅助治疗阶段接受PCV化疗。

PCV相关毒性

研究期间，76.2%的患者出现了血液学毒性。其中，3级中性粒细胞减少的发生率最高，为46%（n=29），其次是3级血小板减少（27%，n=17）和3级贫血（19%，n=12）。

在非血液学毒性方面，19%（n=12）的患者出现肝毒性，主要表现为转氨酶（AST/ALT）升高。临床毒性总发生率为30.2%（n=19），其中呕吐最为常见（19%），其次是恶心（14.3%）和便秘（9.5%）。神经毒性的发生率为3.2%（n=2）。

毒性对治疗的影响

本研究未发现同时使用抗惊厥药物（左乙拉西坦、丙戊酸、卡马西平）会增加PCV的毒性。

血液学毒性是影响治疗进程的主要原因。数据显示，55.6%（n=35）的患者因毒性反应导致治疗延迟。发生血小板减少（p < 0.001）、中性粒细胞减少（p = 0.001）和贫血（p = 0.01）的患者，其治疗延迟的周期数显著多于未发生相应毒性的患者。相比之下，神经毒性与治疗延迟无显著相关性（p = 0.860）。

此外，38.1%（n=24）的患者因毒性需要减少化疗剂量，33.3%（n=21）的患者至少有一个不完整周期（即因毒性暂停使用一种或多种药物）。

讨论与结论

本研究系统评估了LGG患者接受PCV化疗的毒性谱。结果显示，超过三分之一的患者经历了3级血液学毒性，这与既往文献报道一致。特别是3级中性粒细胞减少（46%）和血小板减少（27%），是导致治疗中断和延迟的主要因素，需要临床密切关注和管理。研究中未发生与治疗相关的死亡事件。

肝毒性方面，本研究中19%的患者出现肝酶升高，与文献报道中洛莫司汀和丙卡巴肼相关的肝功能异常发生率相符。这提示在治疗期间监测肝功能并根据情况调整剂量至关重要。

长春新碱相关的神经毒性在我们的队列中发生率为3.2%，与Van den Bent等人的研究结果（约2%）接近。尽管发生率不高，但其对患者生活质量的影响不容忽视。

本研究的局限性在于其回顾性设计，可能存在信息偏倚。此外，研究未包含生活质量等主观评估参数。未来的前瞻性、纵向研究将有助于更全面地揭示PCV的长期毒性。

综上，本研究证实，PCV化疗在LGG患者中可导致显著的血液学、肝脏及临床毒性。血液学毒性是影响治疗进程（延迟、中断和剂量调整）的最主要原因。鉴于PCV方案在改善LGG患者生存方面的确切疗效，临床医生在使用该方案前必须进行全面的获益-风险评估，并在治疗过程中对毒性进行严密监测和积极管理，尤其是在身体状况较差或伴有合并症的患者中。

参考文献

Irfan N, Samuel E, Ranjha F R, et al. Toxicity profile of procarbazine lomustine and vincristine chemotherapy in low-grade glioma-retrospective review[J]. Cureus, 2020, 12(10).

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱