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黄章洲教授：精细化管理骨保护药物不良反应，提升肿瘤患者生活质量

08月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是全球最高发的恶性肿瘤之一^[1]。在肺癌的进展过程中，骨转移是晚期患者常见的并发症，在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率高达30-40%^[2]。骨转移会引发病理性骨折、脊髓压迫等一系列严重的骨相关事件（SREs），不仅急剧降低患者的生活质量，也预示着不良的生存结局^[3]。为预防和延缓SREs的发生，骨保护药物已成为这类患者临床治疗的基石。骨保护药物主要包括RANKL抑制剂（地舒单抗）和双膦酸盐（如唑来膦酸），它们通过抑制破骨细胞功能，有效阻断了肿瘤导致的骨质破坏，是控制骨转移病情的关键手段。然而，骨保护药物的应用也伴随着特定的不良反应风险，其中药物相关性颌骨坏死（MRONJ）和肾功能损害尤为值得关注^[4]。因此，如何有效地识别、预防和处理这些不良反应，确保患者能够安全地从治疗中获益，是临床实践中的重要课题。为深入探讨骨保护药物不良反应的管理策略，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院黄章洲教授，分享其在该领域的专业见解与临床经验。

黄章洲

教授

福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会第二届肿瘤内科专业委员会委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会第二届、第三届青年委员会委员
中国临床肿瘤学会第二届食管癌专家委员会委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会委员
泛三角胸部肿瘤联盟专业委员会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会非小细胞肺癌罕见靶点学组委员
福建省抗癌协会第一届热疗专业委员会常务委员
福建省抗癌协会第一届康复委员会委员

全面认知，洞悉骨保护药物的主要不良反应

黄章洲教授：骨保护药物，亦称为“破骨细胞抑制剂”，是一类旨在缓解因骨转移引起的SREs药物的总称，临床常用的主要包括双膦酸盐类和RANKL抑制剂。尽管此类药物在预防和延缓SREs方面具有显著疗效，然而随着其广泛应用，一些患者逐渐出现了药物不良反应，且不同作用机制的骨保护药物其不良反应谱存在一定差异。

骨保护药物的使用是MRONJ发生的危险因素之一，多发生于下颌骨（约占三分之二以上）^[5]。MRONJ的危险因素还包括恶性肿瘤、放化疗、并用类固醇激素或抗血管生成药物，以及合并糖尿病、肥胖、嗜烟酗酒、营养状况差及免疫功能障碍等^[5]。MRONJ在临床上主要表现为局部红肿、疼痛、瘘管形成、颌骨坏死，甚至病理性骨折。MRONJ的诊断依据包括X线检查、PET-CT、骨扫描等，同时要结合患者的用药史和临床表现等。

其他常见的不良反应还包括低钙血症、肾不良反应和流感样症状^[6]。骨保护药物引起的低钙血症发生率因药物和患者群体而异，但在中国人群中发生率低于国外人群。大部分轻度低钙血症患者可无明显临床表现，但通过实验室检查可明确诊断，临床上常将血清总钙低于2.12 mmol/L定义为低钙血症。肾不良反应是双膦酸盐的常见不良反应之一，早期无明显症状，可表现为蛋白尿，少数可发展至急性肾衰竭。需要注意的是，地舒单抗通过网状内皮系统清除，不经肾脏代谢，因此，对肾功能不全患者（包括肌酐清除率<30 mL/min）无需调整剂量^[7]。流感样症状的发生率较高，既往临床试验显示总体发生率高达19.8%，症状多为轻至中度的发热、疲乏及关节疼痛等，一般发生在首次用药3天内，持续时间通常少于72小时。

这些不良反应虽然存在，但多数是可防可控的。通过规范化管理，可使骨保护药物相关不良反应降至最低，从而提高肿瘤患者的治疗效果和生活质量。

防患未然，骨保护药物不良反应的管理与预防策略

黄章洲教授：随着抗肿瘤全身治疗方案的不断进步，晚期肿瘤患者的生存期显著延长，而骨保护药物的长期应用也使得相关不良反应的发生率相应有所上升。因此，准确识别并妥善管理骨保护药物的不良反应，已成为临床实践中的关键环节。

针对MRONJ，有效的管理策略在于多学科协作与风险预防。建议肿瘤科与口腔科形成多学科团队，共同管理风险患者。在启动骨保护药物治疗前进行全面的口腔评估及必要的治疗，并在用药后尽可能减少有创的牙科操作，同时常规检查口腔，均是降低颌骨坏死风险的有效措施^[6-8]。

对于低钙血症，关键在于预防性补充和动态监测。有证据表明，骨保护药物服用期间补充钙（含维生素D），可显著降低低钙血症风险。因此，对于接受骨保护药物治疗的患者（高钙血症患者除外），建议每天补充钙（1000 mg）和维生素D（800~1200 IU），并定期监测血清钙或钙离子含量^[6-8]。

在肾不良反应的管理上，应在使用骨保护药物前进行肾功能评估，并在用药过程中定期监测，以及早发现并予以必要干预。适当延长输注时间或在必要时调整骨保护药物剂量，是常用的处理方式。不过，由于地舒单抗不经肾脏代谢，当患者出现肾功能下降时，应充分排查其他原因，无需立即调整其使用剂量^[6-8]。

最后，对于流感样症状，通过对症处理多可明显缓解，一般情况下无需预防性用药。仅对发生频率高、症状明显的患者，可酌情予以预防用药^[6-8]。

展望未来，骨保护药物不良反应研究与管理新动向

黄章洲教授：展望未来，骨保护药物相关不良反应的研究与管理将朝着更精准、更综合的方向发展。一个核心领域是深入探索各项不良反应的具体分子机制，这有助于为开发更有效的预防和治疗策略，乃至药物改进和新药研发提供坚实的理论依据。

在临床实践层面，个体化用药策略与多学科协作模式值得深入探索和广泛实践。不同患者对骨保护药物的反应存在差异，个体化用药可以提高疗效并降低不良反应风险，值得深入探索。此外，建立由肿瘤科、口腔科、肾内科等专家组成的多学科协作团队，共同管理不良反应，将是未来的重要趋势。

与此同时，新型治疗模式的探索也预示着新的机遇。现有研究发现，免疫检查点抑制剂（ICIs）与RANKL抑制剂（如地舒单抗）联合应用，相比ICIs单药能更有效地抑制晚期NSCLC患者骨转移的进展并延长总生存期^[9]。因此，为进一步提升骨转移患者的疗效，综合运用化疗、抗血管生成疗法、ICIs和骨保护药物的联合治疗模式正成为未来的发展趋势。

参考文献

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.
[2] Macedo F, Ladeira K, Pinho F, Saraiva N, Bonito N, Pinto L, Goncalves F. Bone Metastases: An Overview. Oncol Rev. 2017 May 9;11(1):321.
[3] Hong S, Youk T, Lee SJ, et al. Bone metastasis and skeletal-related events in patients with solid cancer: A Korean nationwide health insurance database study. PLoS One, 2020, 15(7): e0234927.
[4] Appelman-Dijkstra NM, Papapoulos SE. Bisphosphonates for the treatment of osteoporosis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016;30(2):203-214.
[5] 何悦, 陈珩, 安金刚等. 药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识[J]. 中国口腔颌面外科杂志, 2023, 21(4): 313-325.
[6] 骨改良药物用于恶性肿瘤骨转移治疗的安全性共识（2024版）.中华肿瘤杂志 2024 年7 月第 46 卷第 7 期 Chin J Oncol, July 2024, Vol. 46, No. 7.
[7] 中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会.中国肿瘤临床,2022,49(13):660-669.
[8] 中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024 版）.中国胸心血管外科临床杂志 2024 年 5 月第 31 卷第 5 期.
[9] Cheng JN, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025 Jun 9;43(6):1093-1107.e9.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
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