本期精选5篇在2025年6月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到中国医学科学院肿瘤医院的孙永琨教授进行深入解读。
专家介绍
中国医学科学院肿瘤医院
从事消化系统、泌尿系统肿瘤内科治疗
负责和参与多项抗肿瘤新药的I~IV期临床研究
中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤多学科诊疗学分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员
中国临床肿瘤学会CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌专业委员会常务委员
《肝癌电子杂志》编委
格索雷塞（Garsorasib，KRAS G12C抑制剂）单药或联合西妥昔单抗（抗EGFR单抗）用于KRAS G12C突变晚期实体瘤Ⅱ期临床试验中的结直肠癌队列[1]
格索雷塞（Garsorasib，D-1553）是一种高选择性KRAS G12C抑制剂，在早期临床试验中已显示出抗肿瘤活性和良好的安全性特征。本研究是一项开放标签、多队列II期试验（NCT04585035），评估格索雷塞联合或不联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）中的安全性和有效性。
结果显示单药治疗队列（n=26）中，客观缓解率（ORR）为19.2％（95％ CI，6.6%~39.4%），疾病控制率（DCR）为92.3％（95％ CI，74.9%~99.1%），中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95％ CI，2.9~11.6个月），中位总生存期（OS）为13.1个月（95％ CI，9.5个月~未达到）。联合治疗队列（n=42）中，ORR为45.2％（95％ CI，29.8%~61.3%）（图1），DCR为92.9％（95％ CI，80.5%~98.5%），中位PFS为7.5个月（95％ CI，5.5~8.1个月）（图2），中位OS尚未达到。安全性方面，在单药治疗和联合治疗队列中，分别有5例（19.2％）和6例（14.3％）患者发生≥3级治疗相关不良事件。
格索雷塞联合或不联合西妥昔单抗在经多线治疗的KRAS G12C突变mCRC患者中显示出有前景的疗效和可控的安全性特征，为这类患者提供了一种潜在的新治疗方法。
孙永琨教授：KRAS基因突变在结直肠癌（CRC）中具有重要的致癌作用，约有30%至40%的CRC患者携带KRAS突变，其中G12D（10%~12%）、G12V（8%）和G12C（3%）是主要亚型。目前，已经有两个KRAS G12C抑制剂在国外上市，分别是Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849）。在中国，格索雷塞（Garsorasib）和氟泽雷塞（Fulzerasib）、戈来雷塞（Glecirasib）也已相继获得批准，用于非小细胞肺癌的治疗。这些药物的上市标志着KRAS靶向治疗的新时代，突破了既往KRAS“不可成药”的困境，为KRAS突变的CRC患者提供了新的治疗选择。
尽管目前的几款KRAS G12C抑制剂刚刚上市，应用尚未广泛，但新药研发的速度令人瞩目。在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，已经出现了第二代KRAS G12C抑制剂。Olomorasib是一种强效、选择性的第二代KRAS G12C抑制剂， LOXO-RAS-20001研究对两种剂量的olomorasib联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变mCRC患者二线或后线治疗中的安全性、耐受性及最佳剂量进行了探索，100 mg和150 mg两种剂量水平的olomorasib联合西妥昔单抗均显示出良好的安全性，所有患者的ORR为43.0%。KANDLELIT-001试验的初步数据显示，新一代选择性KRAS G12C-GDP共价抑制剂MK-1084单药治疗以及MK-1084联合西妥昔单抗±mFOLFOX6（氟尿嘧啶+奥沙利铂）方案在KRAS G12C突变mCRC患者中均显示出可控的安全性和抗肿瘤活性，接受MK-1084单药治疗后确证的ORR为38%，确证的DCR为83%。接受MK-1084联合西妥昔单抗治疗后，确证的ORR为46%，确证的DCR为92%。接受MK-1084联合西妥昔单抗和mFOLFOX6治疗后确证的ORR为38%，确证的DCR为93%。这些新药在临床试验中显示出了良好的疗效，进一步验证了KRAS G12C作为靶点的有效性。这些新药的出现不仅丰富了治疗选择，也为患者带来了更好的预后期待。
除了KRAS G12C突变外，KRAS G12D和G12V以及泛KRAS靶点等其他突变型的靶向药物研究也在积极进行中。全球目前已有多款靶向KRAS G12D的新药进入临床试验阶段，少数已推进到Ⅱ期临床，如HRS-4642及Revolution Medicines的RMC-9805等都取得积极进展。例如，RMC-9805在治疗胰腺导管腺癌患者时，展示了约80%的DCR。2025年AACR IO大会公布的一项临床前研究表明，RMC-9805与抗PD-1药物的联合应用在KRAS G12D驱动的癌症模型中延长了抗肿瘤活性。这一前景为探索在临床上进一步优化RMC-9805与免疫疗法联合策略铺平了道路。尽管KRASG12V是癌症中第二常见的KRAS基因突变类型，但目前还没有直接靶向KRASG12V的抑制剂获批上市。EFTX-G12V是一种高效、选择性靶向KRAS突变的siRNA抑制剂，利用靶向RNAi递送平台，研究团队在多种癌症模型中实现了对KRAS G12V的有效沉默，并取得了显著的抗肿瘤活性。泛KRAS抑制剂是一类新型靶向抗癌药物，通过识别KRAS蛋白的共有结构特征（如Switch-II口袋），以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式。RMC-6236是一种能够抑制KRAS和NRAS的口服三复合物抑制剂，通过破坏与效应物的相互作用来抑制RAS信号传导。在转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，其ORR为20%，DCR为87%。
对于复发转移性结直肠癌患者的治疗，既往普遍认为KRAS基因野生型患者可以从西妥昔单抗联合化疗中获益（相对比单纯化疗）；但是，KRAS基因突变型患者却不能在西妥昔单抗联合化疗中获益。然而，随着对分子机制的深入理解，研究发现EGFR抑制剂西妥昔单抗与KRAS抑制剂的双重阻断理论上会达到协同增效的作用，联合使用可以逆转西妥昔单抗的耐药性，增强其抗肿瘤效果。临床试验的结果表明，格索雷塞（KRAS G12C 抑制剂）联合西妥昔单抗显示出更高的ORR，并且PFS和OS有改善的趋势。当前KRAS抑制剂联合西妥昔单抗治疗结直肠癌的研究正在快速发展。随着对KRAS突变的深入理解和新药的不断问世，未来有望通过分子机制的研究推动临床疗效的提高。随着研究的深入，其他KRAS抑制剂的联合策略也会逐步进入临床，为患者带来更多希望。
以LBM（去脂体重）为基础的奥沙利铂剂量计算对III期结肠癌辅助治疗中神经毒性的影响：LEANOX II期随机研究结果[2]
以奥沙利铂为基础的化疗经常引起周围神经毒性，显著影响患者的临床结果和生活质量。既往研究表明，基于LBM计算，当奥沙利铂剂量>3.09mg/kg时，奥沙利铂诱导的周围神经毒性（OIPN）发生率更高。LEANOX研究是一项概念验证性多中心随机试验，主要评估基于LBM对奥沙利铂剂量调整能否降低OIPN（NCT0325534）。
研究纳入III期结肠癌术后患者，接受亚叶酸、氟尿嘧啶联合奥沙利铂辅助化疗。首先基于LBM评估分为两组，没有出现LBM减少的患者进入组1，按照体表面积（BSA）计算接受奥沙利铂的剂量（85mg/m²），出现LBM减少的患者按1∶1随机分配到BSA剂量组（组2）或LBM剂量组（3.09mg/kg LBM，组3），主要终点为前6周期未发生≥2级OIPN的患者比例。
1组、2组和3组分别纳入33例、64例和63例患者（中位年龄63岁；男性52.5%；ECOG 0分89.3%；pT3期57.5%；pN1期60.6%）。组3达到主要终点的患者比例为67.2%，显著高于组2的42.1%（P=0.01）。此外相比组2，组3无OIPN（≥2级）生存期更长（HR=0.53，95% CI，0.34~0.84；P=0.01）（图4）、≥2级OIPN发病时间（P=0.006）更晚、在无≥2级OIPN情况下奥沙利铂累积剂量更高（P=0.044），以及奥沙利铂需要降低剂量发生率更低（P<0.001）。组3的生活质量问卷EORTCQLQ-CIPN20评分更好。中位随访38.6个月，组2和组3的无复发生存期[RFS；HR，1.05（95% CI，0.54~2.06）]及总生存期[OS；HR，1.20（95% CI，0.36~3.92）]相似。
在III期结肠癌的辅助治疗中，基于去脂体重计算的奥沙利铂剂量显著降低了OIPN并提高了生活质量，且不影响RFS和OS。
孙永琨教授：奥沙利铂是一种广泛应用于结直肠癌等恶性肿瘤的化疗药物，奥沙利铂诱导的周围神经病变 （OIPN）是临床使用中的一个重要问题。根据发病情况、症状、持续时间、机制和其他临床特征，OIPN可分为急性和慢性两种不同的形式，急性OIPN一般在1周内可消退; 然而，还有20%~50% 的患者会出现慢性OIPN，通常和奥沙利铂的剂量累积有关，可引起长达数月甚至1年的手足麻木，并引起神经系统的功能障碍，降低患者生活质量，这在一定程度上限制了奥沙利铂的剂量应用，影响了治疗的有效性。
近年来，针对奥沙利铂神经毒性的应对策略，临床上进行了非常多的探索，例如离子通道调节剂（钙镁合剂、普瑞巴林和卡马西平等）；抗抑郁药物（度洛西汀、阿米替林）；抗氧化剂（谷胱甘肽和维生素E）等，但由于个体差异及药物机制的复杂性，它们在缓解OIPN方面的潜在效用仍存在争议。鉴于有效控制OIPN的临床治疗策略非常有限，最常见且实用的方法仍然是降低奥沙利铂的剂量或停用，然而减量或停用奥沙利铂可能会对患者预后产生不良影响。在中国，大约只有70%的患者能够完成辅助治疗规定的奥沙利铂疗程，这意味着许多患者因神经毒性而中断或调整治疗方案。因此亟需寻找更为有效的剂量计算方法，以优化治疗方案。
2007年IDEA研究启动，旨在探索不影响疗效的前提下，减少奥沙利铂的周期数。结果表明，减少奥沙利铂的给药周期数并未显著影响患者的无病生存期，同时显著降低了神经毒性的发生率。这表明，在术后辅助化疗中，适当减少奥沙利铂的使用周期可以有效降低毒性风险，同时保持治疗效果。这为临床提供了新的思路，强调了在癌症治疗中平衡疗效与毒性的必要性。
在药物治疗中，剂量的计算方式直接影响到疗效与安全性。化疗剂量不理想可能会增加不良事件的发生，并可能导致剂量减少或治疗中断，从而可能影响临床结果。目前常用的剂量计算方法包括体表面积（BSA）、体重（BW）、固定剂量等。BSA是一种传统的计算方式，适用于大多数药物，但基于BSA的剂量并未考虑患者身体成分参数的变化，例如去脂体重（LBM）和脂肪分布，具有相似体表面积的患者可能具有不同的身体成分，导致剂量不合理。体重计算则更为直观，但在肥胖患者中可能会造成剂量过高。固定剂量的方式虽然简单，但可能无法满足个体化治疗的需求。近年来，LBM作为一种新兴的剂量计算方式，能够更准确地反映患者的生理状态，尤其在肥胖患者中，LBM的应用有助于减少药物相关毒性。本研究评估了基于LBM的剂量调整是否可以降低接受基于奥沙利铂辅助化疗的III期结肠癌患者的OIPN。结果表明在III期结肠癌的辅助治疗中，使用基于LBM的奥沙利铂剂量可显著降低OIPN并改善生活质量，而不会影响RFS和OS。以LBM为基础的剂量计算方法在临床药物治疗中具有重要意义，不仅有助于实现个体化治疗，提高药物安全性，还能适应不同体型患者的需求。随着对LBM计算方法的进一步研究和应用，未来有望在化疗及其他领域中发挥更大的作用，为患者提供更为安全有效的治疗方案。
血管正常化增强组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）联合免疫治疗在实体瘤中的抗肿瘤效应[3]
免疫疗法在实体瘤的治疗方面取得了显著进展，但作为单一药物在冷肿瘤中的疗效仍然有限。迫切需要探索新的药物组合以进一步优化免疫疗法。本研究证实，HDACi（西达本胺）增强了CD8+T细胞效应分子启动子区的染色质可及性，从而增强它们的抗肿瘤能力。然而，HDACi也诱导了促肿瘤生成巨噬细胞中VEGFa的表达，这导致血管异常化并阻碍免疫细胞浸润，削弱了其与免疫疗法的潜在协同作用。因此，联合抗血管生成治疗抵消了HDACi的血管生成作用，增强了CD8+T细胞的浸润和细胞毒功能。这些发现通过患者样本的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据得到了证实。因此，通过机制研究，本文研究者提出了一种新的治疗方法，即HDACi、抗血管生成治疗和免疫疗法的组合，并最终强调了其在各种实体瘤中的潜在应用。
孙永琨教授：近年来，免疫治疗的出现极大地改变了许多晚期肿瘤的治疗格局，在结直肠癌（CRC）中，治疗模式也根据免疫治疗的重要生物标志物——微卫星不稳定性（MSI）划分为两类。免疫治疗在高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复蛋白表达缺失（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者中取得显著疗效。KEYNOTE-016研究提示，帕博利珠单抗三线或以上治疗dMMR CRC患者表现出良好的抗肿瘤活性，并可获得持续应答。KEYNOTE-177奠定了一线免疫治疗MSI-H转移性结直肠癌的地位，结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗治疗显著改善PFS（16.5个月 vs 8.2个月），ORR为43.8%。CheckMate 8HW研究首次证实双免治疗获益显著优于单免治疗，纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合治疗组中位PFS达到了惊人的54.1个月（95% CI，54.1个月~未达到）。
然而，在mCRC患者中，MSI-H患者仅占 5%，绝大多数患者为微卫星稳定（MSS）/错配修复完整（pMMR）型，而这部分患者对单药免疫治疗基本无效。先前的数据表明，这些患者对PD-1或PD-L1抗体的反应率仅为0~10%，主要原因在于MSS肿瘤细胞的突变负荷（TMB）较低，缺乏有效的免疫原性抗原，从而导致免疫系统难以识别并攻击肿瘤细胞。因此，寻找能够提高MSS患者免疫治疗效果的策略显得尤为重要。首先，需要识别特定的标志人群，POLE/POLD突变、高肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1高表达、CD8+ T细胞激活等分子特征为精准筛选潜在的免疫治疗获益患者提供了依据。通过最大变异等位基因频率（max VAF）等生物标志物预测MSS型结直肠癌患者的免疫治疗疗效，近年来也成为研究的热点。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的一项来自中国医学科学院肿瘤医院的研究，对接受呋喹替尼联合信迪利单抗治疗的pMMR/MSS型mCRC患者探索了与疗效和预后相关的潜在生物标志物，结果表明血液TMB和疗效结果之间没有相关性，也期待未来的研究进一步探寻bTMB与其他免疫相关标志物的联合使用，可能为患者提供更为精准的治疗预测。此外，采取联合治疗策略也是提高MSS患者免疫治疗效果的重要途径。例如，与抗血管生成药物的联合，免疫治疗同时联合肠道菌群治疗等。
近年来一些临床试验探索发现组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合也能激活抗肿瘤免疫微环境。鉴于免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗的潜在协同效应，以上三类药物联合是否会产生协同作用成为新的探索方向。CAPability-01研究采用西达本胺+信迪利单抗±贝伐珠单抗的模式用于不可切除的局部进展或转移的MSS/pMMR CRC患者的疗效。三药治疗组较双药治疗组的18周PFS率（64.0% vs 21.3%）和中位PFS（7.3个月 vs 1.5个月）更优。本研究是从药物作用机制角度，利用iKAP小鼠等临床前模型， 发现HDAC抑制剂增强CD8+T细胞的抗肿瘤功能，同时促进肿瘤相关巨噬细胞的VEGFa表达，阐明了HDAC抑制剂联合抗血管药物与免疫检查点抑制剂的协同作用机制，创新性提出“CAP三联方案”（ HDACi+ 抗血管药物 +PD-1抗体），为免疫治疗不敏感的实体瘤提供了潜在的耐药逆转新策略。
表观遗传在免疫细胞的调控中起着至关重要的作用，通过DNA甲基化、组蛋白修饰、乳酸化及非编码RNA等多种机制，肿瘤细胞能够逃避免疫系统的监视，降低免疫治疗的疗效。例如，甲基化可以抑制肿瘤抗原的表达，导致免疫逃逸，而乳酸的积累则会抑制T细胞的功能，进一步削弱免疫应答。近年来，针对这些表观遗传修饰的研究逐渐增多，DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂和HDAC抑制剂、组蛋白甲基转移酶（HMT）抑制剂和其他相关酶的抑制剂等新型治疗策略正在进入临床试验阶段，显示出增强免疫治疗效果的潜力。同时，结合表观遗传调控的靶向治疗与免疫治疗的联合应用，可能会显著提高肿瘤治疗的效果，改善患者的预后。随着研究的不断深入，表观遗传学在肿瘤免疫治疗中的应用前景将更加广阔，为实现更有效的癌症治疗提供新的希望。
Ave-Rec研究：长程放化疗后使用PD-L1/PD-1抑制剂avelumab治疗局部晚期可切除T3b~4/N1~2直肠癌的一项II期临床试验[4]
局部进展期直肠癌（LARC）接受长程放化疗（LCCRT）后pCR（病理完全缓解）率为10%~30%。放疗兼具免疫激活与抑制双重效应，PD-L1抑制剂可能增强其免疫激活作用。基于此，研究者开展了一项II期单臂试验AveRec研究，探索LCCRT后给予avelumab是否可提高肿瘤缓解率并减少复发。
该研究纳入MRI分期为T3b~4/N1~2/M0 LARC且肿瘤距肛缘≤12cm的患者，入组后接受LCCRT（50.4Gy+氟尿嘧啶/卡培他滨），随后给予4周期avelumab（10mg/kg/每2周），LCCRT后10~12周手术。此外在LCCRT治疗前、avelumab治疗前及手术时留取新鲜肿瘤标本及ctDNA标本。研究的主要终点是中心实验室评估的pCR。次要终点是影像缓解、安全性。探索性分析包括通过多重免疫组化和活检来源的肿瘤类器官进行免疫评估，以及无远处复发生存及复发部位。
研究共纳入37例患者，33例接受了avelumab治疗，32例进行了手术。盆腔MRI客观缓解率（N=33）显示：2例完全缓解（CR），14例部分缓解（PR），31例DCR。FDG-PET完全代谢缓解（CMR）10例，部分代谢缓解（PMR）18例。改良Ryan评估pCR（回归评分=0）为19%（6例），1分16%（5例），总主要病理缓解（mPR）率34%（11例）。PD-L1高表达肿瘤pCR及退缩更显著。肿瘤类器官研究显示IFNγ可调控整个细胞周期中PD-L1/HLA 1类分子的表达水平。未发生3级免疫相关不良事件，术后并发症发生率在预期范围内。中位随访3.1年，3年至进展率为82%，无远处复发生存率为80%，DFS为80%。
AveRec II期研究表明，LCCRT后序贯avelumb安全可耐受，影像缓解显著且mPR率达34%。肿瘤免疫细胞亚群/检查点表达可预测病理反应，免疫检查点抑制剂联合方案值得在LARC中进一步研究。
结肠癌辅助化疗后的结构化运动[5]
临床前和观察性研究表明，运动可能会改善癌症的治疗效果。然而，缺乏确切的1级证据。基于此开展了这项III期随机试验，包含55个研究中心。2009年到2024年，纳入889例完成辅助化疗的结肠癌术后患者，按1∶1分配至结构化运动组（445例）或健康宣教组（444例），干预持续3年。主要终点为无病生存期（DFS）。
中位随访7.9年，运动组DFS显著优于宣教组（HR=0.72，95% CI，0.55~0.94，P=0.02），5年DFS率分别为80.3% vs 73.9%（差异6.4%，95% CI，0.6%~12.2%）。OS数据显示运动组获益更大（HR=0.63，95% CI，0.43~0.94），8年OS率90.3% vs 83.2%（差异7.1%，95% CI，1.8%~12.3%）。运动组肌肉骨骼不良事件发生率更高（18.5% vs 11.5%）。结肠癌辅助化疗后开展3年结构化运动显著延长DFS，并提示OS获益。（CHALLENGE试验NCT00819208）
本期关键信息总结
1、在一项开放标签、多队列II期试验中，格索雷塞联合或不联合西妥昔单抗在经多线治疗的KRAS G12C突变mCRC患者中显示出有前景的疗效和可控的安全性特征。
2、在III期结肠癌的辅助治疗中，去脂体重降低的患者基于LBM计算奥沙利铂给药剂量显著降低了OIPN并提高了生活质量，且不影响无复发生存期和总生存期。
3、通过改善血管正常化可增强组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）联合免疫治疗在实体瘤中的抗肿瘤效应。
4、AveRec II期研究表明，LCCRT后序贯aveluma安全可耐受，影像缓解显著且mPR率达34%，免疫检查点抑制剂联合方案值得在LARC中进一步研究。
5、首次通过III期研究证实结肠癌辅助化疗后开展3年结构化运动可显著延长DFS，并提示OS获益。
1. Ruan DY, Wu HX, Xu Y, et al. Garsorasib, a KRAS G12C inhibitor, with or without cetuximab, an EGFR antibody, in colorectal cancer cohorts of a phase II trial in advanced solid tumors with KRAS G12C mutation. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):189. Published 2025 Jun 17.
2. Assenat E, Ben Abdelghani M, Gourgou S, et al. Impact of Lean Body Mass-Based Oxaliplatin Dose Calculation on Neurotoxicity in Adjuvant Treatment of Stage III Colon Cancer: Results of the Phase II Randomized LEANOX Trial. J Clin Oncol. Published online June 20, 2025.
3. Wang M, Chen Y, Tian L, et al. Vascular Normalization Augments the Anti-tumor Efficacy of Combined HDAC Inhibitor with Immunotherapy in Solid Tumors. Cancer Discov. Published online June 2, 2025.
4. Michael M, Wong R, Gill S, et al. The Ave-Rec trial: Phase II trial of PDL1/PD-1 blockade with Avelumab post Chemoradiotherapy for locally advanced resectable T3B-4/N1-2 Rectal cancer. Clin Cancer Res. Published online June 16, 2025.
5. Courneya KS, Vardy JL, O'Callaghan CJ, et al. Structured Exercise after Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer. N Engl J Med. 2025;393(1):13-25.
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