结直肠癌作为我国高发的恶性肿瘤之一，近年来其发病率明显上升。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用，结直肠癌患者的整体预后得到明显改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于转移性结直肠癌治疗的新型口服化疗药物，在晚期转移性结直肠癌的治疗中发挥了重要作用。本文通过分析三例病例，深入探讨了TAS-102联合方案在晚期结直肠癌治疗中的临床效果，为晚期结直肠癌的治疗提供了新的临床参考。
病例一
病例汇报：
张军教授 南京市第一医院
病例点评：
耿一婷教授 常州市第一人民医院
徐燕教授 昆山市第一人民医院
王胤华教授 常熟市第二人民医院
江苏省消化内镜学会肠镜学组成员
南京市消化学会委员
近年来获江苏省科技进步三等奖及南京市科技进步三等奖各一项
被授予“南京市中青年行业技术学科带头人”
入选南京市卫生青年人才培养工程
近年发表SCI及核心期刊论文30余篇
研究方向：消化道肿瘤及炎症性肠病的基础与临床研究
患者基本情况
一般资料：男性，69岁。
主诉：体检时发现肝脏多发占位。
辅助检查：
CEA 13.40ng/ml，CA72-4 32U/ml。
B超提示肝脏多发占位性病变。
上腹部CT检查提示肝脏多发占位及双侧肾上腺结节，均考虑为转移。
胸腹部增强CT检查提示肝内见多发低密度灶，较大者位于S8段，大小约53.3*51.9mm；左侧盆腔部分结肠肠壁增厚，见软组织肿块影，范围约24.0*23.2mm，双侧肾上腺可见多发结节影，较大者直径约14.1mm，周围系膜密度增高，见肿大淋巴结影，短径约11.0mm（图1）。
肠镜检查发现距肛门30cm处有不规则占位，导致管腔狭窄。
2019年6月6日行肝穿刺，病理提示（肝右叶穿刺）腺癌。
基因检测提示KRAS、BRAF、NRAS、HRAS基因均为野生型，微卫星状态为稳定型（MSS）。
初步诊断：结肠癌伴多发转移（cTxNxM1，Ⅳ期）。
诊疗经过
一线治疗
患者自2019年6月14日至2020年3月22日予以“西妥昔单抗800mg +伊立替康200mg +亚叶酸钙200mg +氟尿嘧啶 660mg ivp st，3900mg civ 46h”方案化疗13周期。治疗期间，影像学复查显示病情持续缓解，肝脏转移灶显著缩小，从最初的约53mm×52mm缩小至约18mm×15mm。
2020年4月15日至8月12日，患者接受伊立替康联合西妥昔单抗维持治疗5周期。至2020年9月，CT评估显示病情进展（PD）。
二线治疗
患者于2020年9月12日予以瑞戈非尼治疗。
2020年11月23日，复查CT再次评估为PD。
三线治疗
患者于2020年12月，患者开始接受奥沙利铂、卡培他滨联合贝伐珠单抗方案治疗。
2021年2月2日胸腹部CT示：肝脏多发转移，部分较前稍增大；S6段较大一枚大小约2.5*2.2cm，余较前相仿。
后线治疗
患者于2021年2月9日予以“信迪利单抗200mg d1 + 贝伐珠单抗465mg d1 + 奥沙利铂 200mg d1+卡培他滨 1.5g po bid d1-14”方案行第2周期化疗。
2021年3月，基因检测提示MET基因扩增，患者随即参加临床试验，口服TQ-B3101胶囊，但治疗近两个月后，病情仍出现进展。
患者自2021年5月17日起，患者开始接受TAS-102+呋喹替尼治疗方案。
治疗期间定期复查，影像学检查提示肝脏病灶持续缩小，从约2.8cm*3.5cm缩小至约2.3cm×2.2cm，病情得到有效控制。
病例小结
该患者为一名69岁男性，诊断为RAS/BRAF全野生型的晚期MSS型结肠癌。在一线FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗取得良好疗效后，后续多线治疗（包括瑞戈非尼、含贝伐珠单抗的化疗方案及MET抑制剂临床试验）均快速进展，显示出疾病的难治性。在五线治疗中，采用了全口服的TAS-102联合呋喹替尼方案，重新获得了疾病控制，肝脏转移灶持续缩小，取得了优于前几线治疗的无进展生存期（PFS）。
病例二
病例汇报：
印妮教授 苏州大学附属第一医院
病例点评：
周逸婵 教授 江苏省人民医院
吉文晶教授 常州市第四人民医院
卫菲菲教授 常州市第二人民医院
苏州市抗癌协会肿瘤营养专委会青年委员
苏州市抗癌协会乳腺癌专委会青年委员
中国医药教育协会腹部肿瘤医学综合康复分会委员
主持江苏省高等学校基础科学（自然科学）研究面上项目一项
主持江苏省新型高分子材料工程研究中心开放课题一项
发表包括SCI、中华杂志文章在内的数篇文章参与多项国家自然科学基金项目及省级项目
患者基本情况
一般资料：女性，67岁。
主诉：直肠癌术后4年余，继发肺转移2年余。
诊疗经过
手术治疗
患者于2020年1月6日行经腹会阴联合直肠癌根治性切除术（Miles），术后病理为中分化腺癌（pT3N2aM0, IIIB期）及部分粘液腺癌（pT2N2aM0, IIIB期）。免疫组化提示MSS型，Ki-67 80%；基因检测提示KRAS突变，NRAS，PIK3CA和BRAF基因为野生型。
辅助治疗
患者术后予XELOX方案（卡培他滨3#bid*14+奥沙利铂200mg）辅助化疗8周期。
化疗期间行瘤床区（总剂量 50Gy）+盆腔淋巴结引流区（总剂量45Gy）放疗。
目前诊断：直肠恶性肿瘤IVb期，肺继发恶性肿瘤。
2022年6月6日复查增强CT提示：直肠癌术后复查，两肺多发转移。
一线治疗
患者于2022年6月28日、7月25日、8月20日、9月14日、10月20日、11月15日、12月10日予贝伐珠单抗320mg靶向治疗，伊立替康260mg+5-Fu0.6，3.8g civ46h+CF300mg*2d方案化疗7次，期间复查CT提示疾病稳定（SD）。
2023年3月28日复查CT示两肺结节较前增大（图2），考虑病情进展。
PFS为9个月。
二线治疗
患者于2023年3月28日、4月24日、5月26日、6月25日、7月26日、8月19日、10月23日予贝伐珠单抗450mg靶向治疗+奥沙利铂200mg+雷替曲塞4mg方案化疗。2023年10月23日、12月1日行予贝伐珠单抗450mg靶向治疗联合雷替曲塞4mg方案化疗。
2023年12月25日复查CT提示肺内病灶较前增大，疗效评估为PD。
PFS为9个月。
三线治疗
患者于2024年1月3日行肺部进展病灶穿刺活检，病理仍考虑肠道来源，基因检测再次确认KRAS突变（p.Gly13Asp）。
患者于2024年1月4日起予以TAS-102+普特利单抗+瑞戈非尼治疗，已持续治疗14个周期。影像学复查多次提示肺转移灶与治疗前（2023年12月）相比，基本保持稳定（相仿）。
PFS已达15个月。
病例小结
该患者为一名67岁女性，KRAS突变、MSS型的晚期直肠癌，在经历了两线含抗血管生成药物的标准化疗方案后均出现疾病进展。在三线治疗中，采用TAS-102+普特利单抗+瑞戈非尼方案进行治疗，使患者获得了长达15个月的PFS，且安全性良好。
病例三
病例汇报：
朱海峰 教授 江苏大学附属医院
病例点评：
王芬教授 南京市江宁医院
刘卓教授 张家港第一人民医院
胡平教授 常熟市第五人民医院
江苏省内分泌肿瘤委员会委员
江苏省免疫治疗学会委员
从事肿瘤诊治与研究二十余年，擅长肿瘤化疗、内分泌治疗及生物靶向治疗等
患者基本情况
一般资料：男性，70岁。
主诉：患者于2018年8月因便血就诊。
既往史：既往有“高血压”病史8年余。否认糖尿病、冠心病及肝肾病史。否认外伤史，否认药物过敏史。
诊疗经过
手术治疗
患者于2018年8月25日行“腹腔镜下直肠癌根治术”。术后病理为（直肠）中分化腺癌，侵及浆膜下层，大小1.5*1.2cm，淋巴结转移（1/15）。
术后分期为pT3N1aM0，IIIB期。
辅助治疗
患者术后予以“奥沙利铂+5-Fu”方案辅助化疗6程。2020年8月，患者因咳嗽、痰中带血，PET/CT检查发现肺转移。肺穿刺活检证实为直肠来源的转移性腺癌，基因检测提示KRAS突变、MSS型。
一线治疗
患者于2020年8月予以贝伐珠单抗+FOLFIRI方案治疗6程，后续对肺部病灶进行了射频治疗，并以“贝伐珠单抗+卡培他滨”维持治疗9程，最佳疗效评估为部分缓解（PR）。
2022年3月，患者出现咳嗽、胸闷加重，复查CT提示右肺病灶增大（图3），疗效评估为PD。
二线治疗
患者于2022年4月起，二线予以瑞戈非尼+信迪利单抗治疗2程。
2022年7月，复查发现右肺病灶及新发的右侧小脑转移灶均较前增大。
三线治疗
患者于2022年8月16日予以为TAS-102+贝伐珠单抗，并对颅内及肺部病灶进行局部放疗。
影像学显示病灶持续缩小或稳定。
患者曾因经济原因于2023年9月暂停TAS-102，但当2023年12月因颅内病灶进展出现严重症状后，再次使用“TAS-102+贝伐珠单抗”方案，症状迅速缓解，病情再次得到控制。该患者通过此方案间断治疗，PFS已长达30余月。
病例小结
该患者为一名70岁男性，KRAS突变的MSS型晚期直肠癌，在经历术后复发、一线含贝伐珠单抗方案及二线瑞戈非尼联合免疫治疗均进展后，出现了肺和脑的转移。三线选用TAS-102联合贝伐珠单抗，并辅以局部放疗，取得了非常突出且持久的疗效，PFS超过30个月，即便是中途停药后再挑战依然有效。
总结
晚期结直肠癌的治疗充满挑战，尤其对于MSS型患者，其对免疫单药治疗不敏感，往往需要联合多种治疗策略以实现生存获益。从上述病例中可以看出，TAS-102作为一种口服化疗药物，在多线治疗失败后的患者中展现了良好的疗效和耐受性。无论是联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗或瑞戈非尼）还是免疫检查点抑制剂，TAS-102均表现出了灵活性和协同作用，能够为患者带来持久的疾病控制。
综上所述，TAS-102联合方案在晚期结直肠癌的治疗中展现出巨大潜力，特别是在后线治疗中为患者争取了宝贵的生存机会。未来，随着更多临床研究的开展和精准医疗技术的进步，TAS-102在晚期结直肠癌治疗中的地位和应用前景将更加广阔，有望为更多患者带来生存获益。
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