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肖毅教授：泽布替尼稳居CLL/SLL初治患者一线优选

2025年08月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BTK抑制剂是慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的优选治疗方案之一，与化疗联合免疫治疗方案相比，BTK抑制剂可显著延长无进展生存期（PFS）。然而，目前关于BTK抑制剂的长期暴露数据仍较为有限，而深入了解这些数据对于明确其在CLL/SLL治疗中的地位至关重要。

泽布替尼是一种高效、选择性的新一代BTK抑制剂，已获批用于CLL/SLL治疗。在SEQUOIA研究（BGB-3111-304）中，该药在无17p缺失的初治CLL/SLL患者中，相较于苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）显示出更优的安全性和疗效。在一项预设中期分析中（中位随访时间为26.2个月），主要终点——经独立评估的PFS显示出泽布替尼的治疗优势。一篇论文公布了SEQUOIA研究中针对无17p缺失CLL/SLL患者、长达5年中位随访的随访数据。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院肖毅教授对随访数据进行解读，详情如下。

长期随访数据之所以在CLL/SLL领域格外重要，与这一疾病的病程特点直接相关。CLL/SLL目前仍无法治愈，多数患者在启动治疗后需要按年计算地持续用药，因此一个方案的价值不能只看两三年内的缓解情况，而要看它在五年乃至更长的时间尺度上能否维持疾病控制、患者能否一直耐受。中期分析所反映的往往是早期应答，真正决定临床定位的是随访延长之后曲线是否保持分离、毒性是否随暴露累积。SEQUOIA研究把中位随访推进到5年，正是在回答这一层面的问题。

SEQUOIA研究长线追踪：泽布替尼刷新CLL/SLL治疗预期

SEQUOIA研究（NCT03336333）是一项III期、随机、开放标签的临床试验，旨在比较口服BTK抑制剂泽布替尼与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）在初治CLL/SLL患者中的疗效和安全性。

在初始预设分析（中位随访26.2个月）和后续分析（43.7个月）中，接受泽布替尼治疗的患者在无进展生存期（PFS，主要终点）方面均优于BR组。最新数据显示，在中位随访61.2个月时，泽布替尼组的中位PFS尚未达到，而BR组为44.1个月（风险比HR为0.29，单侧P＝0.0001）。在IGHV基因发生突变与未突变的亚组中，泽布替尼均展现出优于BR的PFS延长（IGHV突变：HR＝0.40，单侧P＝0.0003；IGHV未突变：HR＝0.21，95% CI：0.14-0.33，单侧P＜0.0001）。

两组患者的中位总生存期（OS）均未达到，预计60个月的OS率分别为泽布替尼组85.8%、BR组85.0%。未观察到新的安全性信号，泽布替尼的不良事件符合预期，房颤发生率为7.1%。

把不同随访节点的数据串起来看，这条证据链的走向相当清晰。预设中期分析（中位随访26.2个月）首次显示泽布替尼在无进展生存期上的优势，43.7个月的后续分析确认了这一趋势，而本次61.2个月的数据显示泽布替尼组中位无进展生存期仍未达到、对照组为44.1个月，风险比0.29。也就是说，随着观察时间延长，两组的差距不但没有收窄，反而在对照组中位值出现之后变得更加明确。对于以长期控制为目标的疾病，这种随时间稳定甚至扩大的差异，比单一时间点的缓解率更有说服力。

亚组层面的结果同样值得关注。按免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态分层后，泽布替尼在两个亚组中均优于对照方案，其中IGHV未突变亚组的风险比为0.21（95% CI 0.14~0.33），优势幅度大于IGHV突变亚组的0.40。IGHV未突变一直被视为CLL/SLL中预后较差的特征，这类患者对免疫化疗的应答持续时间通常较短；本研究提示，在以BTK抑制剂为基础的治疗下，这一传统不良因素对疾病控制的影响被明显削弱，这对一线方案的选择具有直接的指导意义。

值得一并说明的是对照方案的选择。苯达莫司汀联合利妥昔单抗在SEQUOIA研究启动时仍是不适合氟达拉滨方案患者的常用一线选择，以其作为对照具有当时的现实意义；而该组44.1个月的中位无进展生存期，也与免疫化疗在这一人群中的历史数据基本吻合，说明对照组的表现并未被低估。在此基础上得到的组间差异，其可信度也相应更高。

总之，在中位随访61.2个月时的最新结果进一步验证了SEQUOIA研究的初步发现，支持泽布替尼作为CLL/SLL初治患者的优选治疗方案。

专家点评

肖毅

医学博士，主任医师，博士生导师，高教专业技术三级岗位

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副主任
同济天佑医院血液科名誉主任
德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者
中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员
中国老年血液学会常务委员
中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会全国常委
中国医药教育协会青年委员会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会委员中国初保会血液淋巴瘤专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会（湖北）专家委员会主任委员
亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员湖北省医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省医学会血液学分会委员
湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员
湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长
湖北省中西医结合学会血液病专委会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员
湖北省核辐射紧急医学救治专家组常务理事
湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员
湖北省医保基金监督专家组常任监督专家
武汉市医学会第八届委员会常务委员
武汉市血液学会青年委员会常务委员
教育部学位与研究生教育评审专家
美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员
目前主要从事血液系统各类疾病诊治的临床、教学及科研工作，已在专业领域发表临床和基础研究论文280余篇，其中90余篇发表在国际学术期刊。主编专著2部。获得33项授权专利，其中国际发明专利10项。主持及作为主要参与者获得国家自然科学基金7项，主持省、市级课题12项；获中国发明创业成果二等奖1项，湖北省科技进步奖2项及武汉市科技进步奖1项，两次获得华中科技大学教学质量二等奖，获得华中科技大学三育人奖，Blood中文版青年编委会编委，国家自然科学基金评审专家。

肖毅教授：SEQUOIA研究的五年随访结果为泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的应用提供了坚实且具临床指导意义的长期证据。从研究设计来看，该研究是一项具有代表性的III期随机对照试验，比较了泽布替尼与传统BR方案（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）在疗效与安全性方面的差异。研究早期的中期分析已初步显示泽布替尼在无进展生存期（PFS）上的优势，而本次公布的61.2个月中位随访结果则进一步验证并巩固了这一发现。

具体数据显示，泽布替尼治疗组的中位PFS尚未达到，而BR组仅为44.1个月，两者差距显著，风险比为0.29，单侧P值仅为0.0001，显示出泽布替尼治疗带来的疾病控制能力更持久、临床获益更显著。值得一提的是，在IGHV突变和未突变的分层分析中，泽布替尼均优于BR方案，尤其在IGHV未突变这一亚组中，其PFS优势更加明显（HR = 0.21，95% CI：0.14–0.33）。这表明泽布替尼不仅对总体人群有效，对高危患者同样具有良好控制效果。

从总生存期（OS）来看，两组中位OS均未达到，泽布替尼组5年生存率达85.8%，与BR组的85.0%相当，提示其在延长生存方面也具备长期潜力。更为重要的是，泽布替尼的安全性依然可控，研究期间未观察到新的不良反应信号。房颤等心脏不良事件的发生率较低，仅为7.1%，相较于第一代BTK抑制剂表现出更优的心血管耐受性，这对于合并基础心血管疾病的CLL/SLL患者尤为重要。

总体而言，SEQUOIA研究的长期随访结果不仅确认了泽布替尼在初治CLL/SLL中的疗效优势，更凭借其良好的安全性，为临床医生在制定一线治疗策略时提供了更加清晰和有力的证据。泽布替尼正逐步从“替代选择”走向“治疗标准”，其在中国及全球的广泛应用值得进一步关注。

关于总生存的解读需要更为审慎。本次分析中两组的中位总生存期均未达到，预估60个月总生存率分别为85.8%与85.0%，差异并不明显。这一结果并不意外：CLL/SLL的自然病程较长，且在对照组疾病进展后，患者往往可以接受包括BTK抑制剂在内的后续治疗，这种交叉会稀释一线方案在总生存上的差异。因此，在这一疾病中，无进展生存期与治疗耐受性通常是更为敏感的评价维度，而总生存的差异往往需要更长时间的随访才可能显现。

从长期用药的可行性来看，安全性数据提供的信息同样重要。随访延长至5年后未观察到新的安全性信号，房颤发生率为7.1%，处于较低水平，这与泽布替尼对BTK靶点的高选择性、对EGFR与TEC家族激酶的脱靶抑制较少直接相关。对于中位年龄偏高、常合并高血压或冠心病的CLL/SLL人群而言，心血管事件往往是决定治疗能否持续的关键因素之一；毒性不随暴露时间累积，意味着患者更有可能在不减量、不中断的情况下长期维持治疗，而这正是长期疗效得以实现的前提。换言之，长期疗效与长期耐受性在这项研究中并非两条独立的曲线，而是相互支撑的同一件事。

参考文献

Shadman, M., Munir, T., Robak, T., et al. (2025). Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in patients with treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: median 5-year follow-up of SEQUOIA. Journal of Clinical Oncology, 43(7), 780-787.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静