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肖毅教授：中国CLL患者的治疗格局正在改写，ALPINE研究揭示泽布替尼优势

07月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）在西方国家与中国的流行病学表现存在差异。例如，中国CLL的年龄调整发病率为每10万人中0.2-0.6例，显著低于欧洲血统患者的发病率。此外，尽管美国和中国CLL患者的男女发病比例相似（分别为1.9:1和1.8:1），但美国患者的中位诊断年龄为70岁，而中国为58-62岁。2010年至2018年间诊断的CLL患者中，中国患者的总体生存期（OS）显著长于美国患者（P=0.047），这可能与中国患者诊断时年龄较轻有关。泽布替尼是一种新一代不可逆、高效、选择性BTK抑制剂，旨在最大化BTK占据率并最小化非靶向抑制，于2020年获批用于中国CLL治疗。全球III期ALPINE研究（NCT03734016）评估了泽布替尼与伊布替尼在R/R CLL或SLL患者中的疗效和安全性。结果显示，泽布替尼治疗的总体反应率（ORR）更优，且无进展生存期（PFS）显著延长，不良事件发生率更低，尤其是心脏相关不良事件较少。一篇论文报告了ALPINE研究中中国患者亚组的相关结果。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院肖毅教授对这项研究进行解读，详情如下。

泽布替尼在中国CLL人群中展现优越性

CLL是西半球最常见的白血病类型，2019年全球年龄调整后的发病率为每10万人中1.28例，小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是同一种疾病的另一种表现形式。论文指出，新诊断的中西方CLL患者中，17p缺失（del(17p)）的发生频率相似（中国为7.8%，西方为5-8%），TP53基因突变的频率也相近（中国为8.2%，西方为4-8%），但未经治疗的CLL患者中未突变免疫球蛋白重链可变区（IGHV）在中国患者中的比例较低（31% vs. 48%）。在中国和西方CLL患者的基因分析中，MYD88基因突变（中国12.5% vs. 西方3.0-3.6%）和KMT2D基因突变（中国7.9% vs. 西方0.7-1.1%）在中国人群中更为常见，且MYD88突变在新诊断CLL患者中显著多于复发患者。R/R CLL患者中TP53突变频率在中西方相似（中国16-43% vs. 西方30-40%）。这些因素共同影响疾病预后。

尽管中西方CLL患者在疾病表现上存在差异，但目前中国大陆尚无基于人群的CLL研究，且关于中国大规模CLL患者的研究也较为罕见。多年来，中国R/R CLL的标准治疗包括利妥昔单抗、烷化剂和氟达拉滨。2013年，BTK抑制剂伊布替尼获批用于中国R/R CLL的治疗。自获批以来，伊布替尼彻底改变了CLL的治疗格局，尽管其治疗过程中存在耐药性和心血管不良事件（如房颤、心力衰竭、出血和高血压）风险增加。泽布替尼是一种新一代不可逆、高效、选择性BTK抑制剂，ALPINE是一项全球Ⅲ期临床研究，旨在比较BTK抑制剂——泽布替尼与伊布替尼在R/R CLL/SLL患者中的疗效与安全性。本文报告了中国患者亚组的研究结果。

这项研究将R/R CLL/SLL成人患者按1:1比例随机分配，接受泽布替尼（160 mg，每日两次）或伊布替尼（420 mg，每日一次）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的不良反应。研究终点包括ORR、PFS、OS及安全性，数据采用描述性分析。

中国共有90名患者被纳入随机分组（泽布替尼组47人，伊布替尼组43人）。两组的基线特征大致平衡，但泽布替尼组中男性患者比例较低（55.3% vs. 69.8%）。患者中位年龄为60.5岁，11%携带17p缺失，32%存在TP53基因突变。

在中位随访时间为25.3个月的前提下，泽布替尼组的ORR为80.9%，高于伊布替尼组的72.1%。泽布替尼在PFS方面优于伊布替尼（风险比HR = 0.34，95% CI: 0.15–0.77），OS的风险比为0.45（95% CI: 0.14–1.50）。与伊布替尼相比，泽布替尼组的≥3级治疗相关不良事件（64.4% vs. 72.1%）、因不良事件停药率（6.4% vs. 14.0%）以及严重不良事件发生率（35.6% vs. 51.2%）均更低。

总之，在中国R/R CLL/SLL患者中，泽布替尼展现出较伊布替尼更高的缓解率、更优的无进展和总生存获益，以及更良好的安全性。这些结果与ALPINE研究的全球总体数据保持一致。

专家点评

肖毅

医学博士，主任医师，博士生导师，高教专业技术三级岗位

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副主任
同济天佑医院血液科名誉主任
德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者
中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员
中国老年血液学会常务委员
中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会全国常委
中国医药教育协会青年委员会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会委员中国初保会血液淋巴瘤专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会（湖北）专家委员会主任委员
亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员湖北省医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省医学会血液学分会委员
湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员
湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长
湖北省中西医结合学会血液病专委会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员
湖北省核辐射紧急医学救治专家组常务理事
湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员
湖北省医保基金监督专家组常任监督专家
武汉市医学会第八届委员会常务委员
武汉市血液学会青年委员会常务委员
教育部学位与研究生教育评审专家
美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员
目前主要从事血液系统各类疾病诊治的临床、教学及科研工作，已在专业领域发表临床和基础研究论文280余篇，其中90余篇发表在国际学术期刊。主编专著2部。获得33项授权专利，其中国际发明专利10项。主持及作为主要参与者获得国家自然科学基金7项，主持省、市级课题12项；获中国发明创业成果二等奖1项，湖北省科技进步奖2项及武汉市科技进步奖1项，两次获得华中科技大学教学质量二等奖，获得华中科技大学三育人奖，Blood中文版青年编委会编委，国家自然科学基金评审专家。

肖毅教授：该研究聚焦于中国R/R CLL/SLL患者人群，揭示了泽布替尼在真实世界中的疗效与安全性优势。尽管CLL在中国的发病率相对较低，患者整体年龄偏小，基因背景也具有一定差异性，但泽布替尼依然在ALPINE中国亚组中展现出显著优于伊布替尼的无进展生存期（PFS）和更高的总体缓解率（ORR），同时心血管不良事件等毒副反应更少，药物耐受性更佳。这一结果不仅强化了泽布替尼在中国临床实践中的推荐价值，也表明新一代BTK抑制剂在精准治疗CLL方面迈出了关键一步，尤其适用于TP53突变等高风险亚群的治疗。未来，仍需进一步积累中国大样本、多中心数据，建立更符合本土人群特征的治疗策略与长期随访体系。

参考文献

Zhou, K., Wang, T., Pan, L. et al. Improved efficacy and safety of zanubrutinib versus ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (R/R CLL) in China: a subgroup of ALPINE. Ann Hematol 103, 4183–4191 (2024). https://doi.org/10.1007/s00277-024-05823-8

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静

07月16日

张沛志

平顶山市第二人民医院 | 血液内科

在中国R/R CLL/SLL患者中，泽布替尼展现出较伊布替尼更高的缓解率、更优的无进展和总生存获益，以及更良好的安全性。