病史摘要：患者，男性，66岁，因“胃癌术后近1月”于2020年8月就诊于我院。
症状体征：ECOG 1分，NRS 0分，体表面积 1.72/m2，BMI 20.76。神志清楚，精神尚可，共模可见轻度黄染，腹壁皮肤呈术后改变，腹软，无明显压痛及反跳痛，Murphy氏征（-），，移动性浊音（+）。
诊断方法：结合患者手术病理及影像学检查诊断晚期转移性胃癌明确。
治疗方法：全身治疗为主，包括靶向、免疫及化疗的联合、多程、多线治疗，治疗期间多次出现化疗后III度血小板减少，应用海曲泊帕治疗及CIT的II级预防。
临床转归：TPO基础上联合海曲泊帕可以更快恢复血小板；同时海曲泊帕II级预防确保了患者三线后治疗的顺利进行，OS达30m。
适合阅读人群：肿瘤内科；胃肠外科；血液科
关键词：海曲泊帕；血小板减少；胃癌；肝转移
前言
肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是由抗肿瘤药物导致外周血血小板计数下降的一种常见不良反应，通常当血小板计数降至100×109/L以下时即可诊断。CTIT的发生不仅与肿瘤的类型有关，还受到治疗方案和治疗周期的影响。根据血小板减少的严重程度，CTIT被分为I至IV级，而一旦患者出现III级或更高级别的血小板减少，便需中断抗肿瘤治疗。这种情况可能会引起出血、需要降低药物剂量或延迟治疗时间，从而进一步影响治疗效果和患者生存率。
在本例中，患者在接受抗肿瘤治疗期间多次经历了III级的血小板减少，这突显了海曲泊帕等血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在治疗和预防CTIT中的重要作用。通过应用这类药物，不仅可以有效管理和预防因治疗引起的血小板减少，还有助于维持治疗的连续性和剂量强度，确保患者能够接受必要的治疗，从而优化治疗结果和提高患者的生存质量。
临床资料
一般资料
患者因“消化道出血”外院行急诊胃镜提示：贲门占位；病理活检示：贲门粘膜上皮呈高级别上皮内瘤变，局部癌变。CT考虑肝脏多发转移。后因内科治疗止血效果不佳行“经腹腔镜近端胃大部切除术+肝结节活检”，病理分期：pT4aN3bM1，IHC：HER2 3+。我院治疗前CT示合并有肝、肺、腹膜后淋巴结多发转移（图1-图6）。一线治疗：基于KEYNOTE-811研究予“帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX”，PFS 10m；二线治疗：“帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇”, PFS 2m；三线治疗：DESTINY Gastric06临床研究，PFS 10m。
检查（按顺序图1-图12）
图1-6. 治疗前基线胸部CT平扫（2021.07.30）
图7-12. 治疗前基线腹部CT平扫+增强（2021.07.30）
治疗前基线胸部CT平扫（2021.07.30）（图1-6）：双肺见多发结节状高密度影，大者位于右肺下叶，长径约13mm，纵隔窗部分减影，转移可能。
治疗前基线腹部CT平扫+增强（2021.07.30）（图7-12）：肝内弥漫性分布类圆形稍低密度影，边界欠清，增强扫描呈轻中度环形强化，较大者长径约36mm，考虑转移。
诊断与鉴别诊断
诊断明确，无需鉴别。
治疗
一线治疗期间（图13），患者2周期联合治疗后开始出现血小板减少，8周期后血小板减少达III级（43×109/L），予以TPO升血小板处理，4天后CTIT恢复至II级，9天后血小板恢复正常水平，TPO治疗期间合并出现肌肉酸痛症状。二线治疗期间（图14），患者2周期治疗后再次出现III级血小板减少（34×109/L），鉴于前次血小板恢复时间较长，且后期出现相关不良反应，故在TPO基础上联合TOP-RA（海曲泊帕 7.5mg qd）升板治疗，5天后血小板即恢复至100×109/L，期间无特殊不适。三线治疗期间（图15）：从第1周期治疗开始即予以血小板减少的II级预防，每周期化疗结束后给与“海曲泊帕 2.5mg qd”直至下周期化疗前，期间未再出现III级及以上血小板减少，血小板最低水平100×109/L。
图13-15. 一线、二线、三线 治疗期间PLT计数
治疗结果、随访及转归
在一个晚期转移性胃癌患者的抗肿瘤治疗历程中，该患者在治疗过程中两次遭遇了严重的血小板减少，达到了III级的严重程度。在第一次面临这种情况时，采用了单一的TPO（血小板生成素）治疗以促进血小板恢复。然而，这种方法不仅延长了血小板恢复时间，而且在治疗后期引发了与TPO相关的不良反应。
在第二次发生严重血小板减少时，治疗策略调整为TPO与海曲泊帕（一个刺激血小板生成的药物）的联合使用。这种联合治疗方案显著缩短了血小板恢复时间，并且没有引发明显的相关不良反应，表明这种升板治疗既有效又具有良好的耐受性。
在随后的第三线治疗期间，医疗团队充分评估了患者再次遭受严重血小板减少的风险，并选择单独使用海泊帕作为二级预防措施。这一策略成功避免了III级及以上血小板减少的再次发生，使得患者能够按计划完成第三线治疗。结果，患者的无进展生存期（PFS）达到了10个月，总生存期（OS）延长至30个月。这一治疗历程不仅凸显了个性化医疗策略的重要性，还展示了在面对治疗中的并发症时灵活调整治疗方案的价值，从而最大化治疗效果，改善患者的生存质量。
讨论
血小板减少是在肿瘤治疗过程中常遇到的一种血液学毒性问题。随着对靶向治疗和免疫治疗方法的深入研究，肿瘤治疗引起的血小板减少（CTIT）的概念已从传统的化疗引起的血小板减少（CIT）逐渐扩展。临床上，对抗这一问题的措施主要包括应用促进血小板生成的药物（如TPO、IL-11）以及输注血小板［1］。然而，IL-11可能在首次或多次给药后引起过敏或超敏反应，并伴有水钠潴留和房性心律失常的风险。而TPO治疗有可能诱导产生抗血小板自身抗体，中和内源性TPO，这些限制因素使得这两种药物未被包含在国际上的NCCN指南中［2-3］。
中国自主研发的海曲泊帕乙醇胺，作为一种小分子非肽类的血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），能够激活依赖TPO-R的STAT和MAPK信号转导路径，促进巨核细胞的增殖和分化，从而刺激血小板的生成。由于其作用位点与内源性TPO不同，两者之间不会产生竞争性抑制，甚至可能存在协同作用［4］。
一项针对实体瘤患者CTIT（≥3级）的治疗疗效进行的回顾性研究表明，海曲泊帕与TPO联合使用相比于单独使用TPO，能够显著缩短血小板恢复时间（6.5天对比9.5天，p<0.0001），同时保持了良好的耐受性，不良事件发生率无显著差异［5］。在我们这位患者的案例中，一线及二线治疗期间发生了III级血小板减少。初次CTIT时采用单一TPO治疗，血小板恢复时间较长，且伴有不良反应。当转为TPO联合海曲泊帕治疗后，患者的重度血小板减少得到了快速的恢复，显示了联合治疗模式在快速有效提升血小板水平方面的优势。
鉴于患者已经接受了多线的抗肿瘤治疗，并且在之前的治疗周期中多次经历了III级血小板减少，依据《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》，进行了CTIT的二级预防。因此，在患者后续的治疗中，采用海曲泊帕进行二级预防，有效地维护了稳定的血小板水平，确保了治疗计划的顺利进行。这一案例强调了，对于有多线治疗历史且曾经历过III级及以上血小板减少的患者，TPO-RA海曲泊帕能够有效支持后续治疗的顺利实施。由此也可以看出，海曲泊帕的支持治疗在提高血小板计数、改善患者生活质量、减少输血需求以及协同其他治疗方法方面发挥着重要作用，为CTIT患者的持续治疗提供了新疗防治策略。
综上所述，在临床实践中，我们不仅要致力于肿瘤治疗，还要重视为每位患者量身定制的个体化治疗方案和管理策略，以期实现更优的治疗效果和更好的生活质量。通过精准医疗和细致的个体化关怀，我们能够为患者带来更有针对性的治疗，从而提高治疗的响应率和成功率。
[1]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版)［J］.中国肿瘤临床，2019，46( 18) : 923－929
[2] UTER D J. The structure，function，and clinical use of the thrombopoietin receptor agonist avatrombopag［J］．Blood Rev，2022，53: 100909
[3]庞丽娜,龚帅,张胜利等.海曲泊帕治疗恶性肿瘤化疗相关血小板减少的效果和安全性[J].河南医学研究,2023,32(22):4048-4051.
[4] KAPUR, RICK, ASLAM, RUKHSANA, SPECK, EDWIN R., et al. Thrombopoietin receptor agonist (TPO-RA) treatment raises platelet counts and reduces anti-platelet antibody levels in mice with immune thrombocytopenia (ITP)[J]. Platelets,2020,31(3):399-402.
[5]Jing Yang,et al,Combination of Thrombopoietin Receptor Agonist and Recombinant Human Thrombopoietin for Treating Cancer Therapy Induced Thrombopenia，2022 ASH，ABS3772
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