病史摘要：患者2023年3月无明显诱因出现腰痛，2023.8.2行EBUS-TBNA术，病理结果显示：1.（2R）淋巴结穿刺活检，小圆细胞恶性肿瘤。免疫组化：CK（-），Syn（+），CgA（-），CD56（-），Napsin（-），P40（-），P63（-），LCA（-），TTF-1（-），Ki-67阳性细胞数60%；2.（11R）淋巴结穿刺活检，小圆细胞恶性肿瘤。2023年8月14日在我院行EBUS检查，行纵隔淋巴结穿刺活检。2023年8月18日病理示：（4R和11R组淋巴结EBUS穿刺活检）浸润/转移性低分化癌，免疫表型提示为神经内分泌癌。免疫组化染色示肿瘤细胞：PCK（+），claudin-4（+），Syn（+），HEG1（-），TTF-1（-），P40（-），CD56（-），CgA（-），POU2F3（-），RB（未缺失），P53（个别弱+），Ki67（LI: 60%）。 2023.8.16开始腰椎SBRT：25Gy/5F，分别于2023年8月20日、9月10日、10月1日、10月23日、11月13日、12月3日行斯鲁利单抗免疫治疗联合依托泊苷+卡铂方案化疗6周期。于2023年12月28日开始全脑VMAT：25Gy/10F，期间出现血小板减少、重度贫血，予以升血小板、促红治疗。2024年1月2日、1月26日行斯鲁利单抗治疗2周期。
症状体征：腰痛11月余，PS评分 1分，体表未触及明显淋巴结肿大。
诊断方法：电子支气管镜穿刺活检，淋巴结穿刺活检结合CT、MRI等影像学检查。
治疗方法：专科治疗：行斯鲁利单抗免疫治疗联合依托泊苷+卡铂方案化疗，全脑VMAT：25Gy/10F，升血小板治疗：予以重组人血小板生成素（rhTPO）皮下注射、血小板生成素受体激动剂（海曲泊帕）口服。
临床转归：患者肺部病情SD，骨继发恶性肿瘤。
适合阅读人群：肿瘤科，血液科
关键词：肺神经内分泌肿瘤；血小板减少
引言
肺神经内分泌肿瘤（PNET）是一类相对少见的肿瘤，起源于肺的神经内分泌细胞（有分泌功能、可摄取脱羧酶及胺前体）[1]。与其它非PNET肿瘤的临床表现一致，因其具有分泌功能，故可能有类癌和库欣综合征表现[2]。15%的典型类癌（TC）可发生转移，典型的转移位置是肝、骨、肾上腺和脑；20%的不典型类癌（AC）可发生远处转移，5年生存率60%[3]。该患者在斯鲁利单抗免疫治疗联合依托泊苷+卡铂方案化疗的基础上，针对脑部进行了全脑VMAT：25Gy/10F[4]。该患者在治疗过程中出现严重的骨髓抑制，达到重度贫血且血小板计数最低降至22 × 109/L。肿瘤的治疗过程中不可避免的会发生骨髓抑制[5]，一般患者予以对症支持治疗即可[6]，但因该患者血小板减少在对症治疗初期并未有明显成效，且血小板计数低于50 × 109/L，出血风险较高，甚至需要停止抗肿瘤治疗，对患者病情不利，故该患者的治疗过程中血小板减少始终是一大难题。
临床资料
一般资料
患者2023年3月无明显诱因出现腰痛，距最近一次入院已持续11个月，2023年8月16日开始腰椎SBRT：25Gy/5F，于2023年8月20日、9月10日、10月1日、10月23日、11月13日、12月3日行斯鲁利单抗免疫治疗联合依托泊苷+卡铂方案化疗6周期。于2023年12月28日开始全脑VMAT：25Gy/10F，2024年1月2日、1月26日行斯鲁利单抗治疗2周期。该患者在放疗期间出现严重骨髓抑制，血小板计数（PLT）最低达22 × 109/L，予以升血小板、升红治疗。该患者父亲已故，母亲健在，家族中无遗传史及传染病史。患者本人有40年吸烟史，平均每天20支，现已戒烟。无手术史、外伤史。在治疗过程中该患者血小板计数多次降至100× 109/L以下[7]，故予以重组人血小板生成素（rhTPO）[8]、血小板生成素受体激动剂（海曲泊帕）[9]对症治疗，治疗后血小板计数可升至正常，但该患者出现单纯注射rhTPO之后出现血小板上升不明显现象，在使用rhTPO的同时联合海曲泊帕可使血小板显著上升，后续rhTPO停药，只口服海曲泊帕血小板计数也稳步上升达正常水平。
检查
2023年9月29日行上腹部+颈部+肺纵隔平扫+增强+三维CT示：1）右肺上叶结片影、右肺上叶纵隔旁片状磨玻璃影；纵隔及右肺门淋巴结增多、增大，考虑转移。2）所及Th8-10椎体右侧骨质浓密、L1椎体骨质破坏、右侧第6肋骨骨密度不均改变。
2023年11月13日行胸椎平扫+增强MRI示：1）胸椎退行性变； 2）所及L1椎体异常改变，多考虑肿瘤性病变并病理性骨折，骨转移瘤。
2023年11月13日行上腹部+颈部+肺纵隔平扫+增强+三维CT示：1）前片右肺上叶结片影及右肺上叶纵隔旁片状磨玻璃影，纵隔及右肺门淋巴结增多，部分增大淋巴结较前缩小，转移可能；2）所及Th8-10椎体右侧骨质浓密；L1椎体骨质破坏；部分6肋骨局部密度不均，较前相仿。
血常规中血小板计数（单位为×109/L）：2023年12月24日-2024年1月10日入院期间：2023年12月24日：22×109/L；12月28日：43×109/L；12月30日：60×109/L；2024年1月4日：147×109/L；1月9日：242×109/L（2023年12月24日开始使用rhTPO，12月28日开始口服海曲泊帕，2024年1月4日停用rhTPO）。
诊断
该患者病理诊断明确，无需鉴别。病理检查是肿瘤确诊的金标准。胸部X线、CT扫描、MRI等影像学检查可以帮助确定肿块的位置、大小和形态。在鉴别诊断中，影像学检查可以显示肿瘤的特征，如边界、钙化、空洞等。组织学检查是最可靠的诊断肺癌的方法。通过活检或手术切除获取的组织样本可以进行病理学检查，确定是否存在癌细胞以及其类型。
与肺癌相鉴别的其他疾病：
肺结核：表现为低热、盗汗，常见于青年男性；
肺血栓栓塞症：表现为咯血、胸痛、呼吸困难，是由血栓栓塞物阻塞了肺动脉或其分支，导致肺循环的阻塞。
肺炎：表现为咳嗽、咳痰、发热，常由感染细菌引起
治疗
抗肿瘤专科治疗：2023年8月16日开始腰椎SBRT：25Gy/5F，分别于2023年8月20日、9月10日、10月1日、10月23日、11月13日、12月3日行斯鲁利单抗免疫治疗联合依托泊苷+卡铂方案化疗6周期。于2023年12月28日开始全脑VMAT：25Gy/10F，2024年1月2日、1月26日行斯鲁利单抗治疗2周期。
升血小板治疗：2023年12月24日入院查血常规提示PLT最低达22 × 109/L，予以升血小板治疗，用药前后肝肾功能及凝血功能未出现明显异常。
治疗结果、随访及转归
该患者目前肺部病灶稳定，有骨（腰椎）转移。患者每3周来院行免疫治疗联合化疗，每3月行一次规律复查，在化疗联合免疫的控制下，病情稳定，患者精神状态可，体重、体力无明显变化。后续该患者血小板控制稳定，未出现血小板减少的情况。
讨论
纵观该患者的诊疗过程，该患者为穿刺活检确诊，病理诊断明确；在治疗过程中，予以3周期一次规律的化疗+免疫联合治疗，从影像学上来看肺部病灶病情稳定，纵隔及右肺部分增大的淋巴结较前缩小。综上，抗肿瘤专科治疗效果明显，患者情况良好。
但抗肿瘤专科治疗中引起的骨髓抑制却不容小觑，该患者药物性血小板减少症状严重，血小板计数（PLT）最低达22 ×109/L，连续皮下注射rhTPO 5天后PLT仅升至43×109/L，遂加用海曲泊帕，1周后PLT上升至147，遂停用rhTPO，但仍坚持使用海曲泊帕，6天后PLT升至242×109/L，达正常水平。出院后也继续服用海曲泊帕，后续未出现血小板减少症。
血小板减少是肿瘤患者常见的并发症，对患者的治疗和生活质量有着显著影响。首先，血小板减少会增加出血风险，这可能表现为皮肤瘀点、鼻衄、牙龈出血或更严重的消化道出血。在极端情况下，血小板计数极低可能导致危及生命的严重出血[10]。此外，血小板减少还可能影响治疗方案的选择和执行。例如，对于需要手术或侵入性操作的患者，如肿瘤切除或穿刺活检，血小板减少可能增加手术风险并延迟治疗。在放射治疗和化疗中，医生可能需要调整治疗方案，以减少出血风险，这可能包括减少化疗药物的剂量或推迟治疗周期。血小板减少不仅影响治疗，还可能降低患者的生活质量[11]。出血和相关的不适可能导致患者感到焦虑、沮丧或恐惧，影响他们的心理状态和情绪。随着血小板减少的严重程度增加，这些问题的出现可能性也随之增大。因此，对于肿瘤患者而言，血小板减少是一个需要密切监测和管理的重要并发[12]。医疗团队应根据患者的具体情况制定个体化的治疗计划，以最大程度地减少血小板减少症所带来的风险，并确保肿瘤治疗的顺利进行。
针对重组人血小板生成素已经进行的临床研究在血小板计数的变化情况如下：
I期：血小板计数于给药后第10-14天升至高峰，给药后21天时回落至给药前水平。
II期：化疗后PLT恢复至≥75 ×109/L的中位天数分别为14天和18天。
III期：化疗后PLT恢复至≥75×109/L 的中位天数分别为11天和16 天（P<0.001）。
由上可知，rhTPO的起效时间较长，故该患者在2023年12月24日~12月28日期间血小板计数并未迅速上升可能是由于rhTPO尚未起效，在2023年12月28日加用海曲泊帕之后，12月30日血小板计数开始迅猛上升，可以说明海曲泊帕对升血小板有极大帮助且起效迅速。
利益冲突声明：所有作者均声明本研究不存在利益冲突。
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3. Singh, S., et al., Commonwealth Neuroendocrine Tumour Research Collaboration and the North American Neuroendocrine Tumor Society Guidelines for the Diagnosis and Management of Patients With Lung Neuroendocrine Tumors: An International Collaborative Endorsement and Update of the 2015 European Neuroendocrine Tumor Society Expert Consensus Guidelines. J Thorac Oncol, 2020. 15(10): p. 1577-1598.
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