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林传明教授：泽布替尼治疗中国复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的Ⅰ期临床研究取得积极成果

07月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在血液肿瘤治疗领域，B细胞恶性肿瘤一直是研究的重点和难点之一。近年来，随着对B细胞受体信号通路研究的深入，Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂作为一种新型的靶向治疗药物，为B细胞恶性肿瘤患者带来了新的希望。泽布替尼作为一种高选择性、不可逆的BTK抑制剂，在全球范围内的临床研究中展现出良好的疗效和安全性。此前，一项在中国患者中开展的泽布替尼Ⅰ期临床研究结果公布，进一步证实了其在治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤中的潜力。本期，【肿瘤资讯】特邀赣南医科大学第一附属医院林传明教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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本研究是一项单臂、开放标签、多中心、Ⅰ期临床研究，共纳入44例中国复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者，旨在评估泽布替尼在中国复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步抗肿瘤活性。

研究分为两部分：第一部分为剂量探索阶段，主要评估泽布替尼的安全性（剂量限制性毒性）和药代动力学特征，确定推荐的Ⅱ期剂量；第二部分为剂量扩展阶段，旨在进一步评估泽布替尼在滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者中的抗肿瘤活性和药代动力学特征。

患者接受泽布替尼320 mg每日一次（QD）或160 mg每日两次（BID）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究的主要终点是评估泽布替尼的安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学特征、疗效和肿瘤耐药机制等。药代动力学分析通过测定患者血浆中泽布替尼的浓度来评估其在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。此外，研究还对部分疾病进展患者的生物标志物样本进行了突变分析，以探索泽布替尼耐药的潜在机制。

研究结果

入组的44例患者中，男性24例（54.5%），女性20例（45.5%），中位年龄52岁。其中，慢性淋巴细胞白血病（CLL/SLL）患者9例，华氏巨球蛋白血症（WM）患者2例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者33例（包括FL 26例、MZL 5例、MCL 2例）。所有患者均接受过至少一种既往治疗，中位既往治疗线数为3线。患者的基线特征在不同剂量组之间基本相似。

安全性

泽布替尼在本研究中显示出良好的耐受性。所有患者均接受了至少一剂泽布替尼治疗。中位平均每日剂量为320 mg，相对剂量强度为100%。29.5%的患者接受泽布替尼治疗时间达2年或更久，42.9%的患者在第一部分研究中接受治疗时间超过3年。

最常见的治疗相关不良事件（TEAE）为中性粒细胞计数减少（54.5%）、贫血（36.4%）和上呼吸道感染（34.1%）。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞计数减少（25.0%）。共报告9例（20.5%）患者发生严重不良事件，但除1例患者因毒性表皮坏死松解症（TEN）死亡外，其余事件均得到解决或稳定。TEN患者为1例63岁男性MZL患者，该患者在治疗开始后45天出现TEN，随后因疾病进展和TEN死亡。研究中未报告第二原发恶性肿瘤、肿瘤溶解综合征、房颤/房扑或≥3级高血压事件。因不良事件导致治疗中断的发生率为4.5%，18.2%的患者因不良事件导致剂量中断，但无患者因不良事件导致剂量减少。6例患者死亡，其中3例因疾病进展死亡，2例死因不明（但均伴有疾病进展），1例因TEN死亡。

疗效

泽布替尼在复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中展现出显著的抗肿瘤活性。总体客观缓解率（ORR）为52.3%（95%CI：36.7%-67.5%），完全缓解率（CRR）为18.2%（95%CI：8.2%-32.7%）。在不同肿瘤亚型中，CLL/SLL患者ORR最高，达到100%（95%CI：66.4%-100%），CRR为33.3%（95%CI：7.5%-70.1%）。

所有患者的中位至缓解时间为2.8个月。中位无进展生存期（PFS）为16.4个月（95%CI：8.1–21.9个月），其中CLL/SLL患者中位PFS最长，为44.3个月。中位缓解持续时间（DOR）为13.9个月，中位总生存期（OS）尚未达到。在第一部分研究中，对320 mg QD和160 mg BID两种剂量方案的疗效进行了比较，结果显示两种剂量方案的缓解率（ORR、部分缓解[PR]率和CRR）相似，320 mg QD组患者ORR和PR率数值上略高，而160 mg BID组患者CRR略高。

表1.接受泽布替尼治疗的不同疾病类型中国复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的治疗反应

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药代动力学

泽布替尼在口服给药后迅速吸收和消除，320 mg QD和160 mg BID剂量下，血浆浓度达峰时间约为给药后2小时。在稳态状态下，320 mg QD组的平均稳态AUC0–8h值为1148 ng·h/ml（%CV 55.5%），约为160 mg BID组631.3 ng·h/ml（%CV 63.2%）的两倍。因此，预计160 mg BID和320 mg QD两种剂量方案的总日AUC相当。

突变分析

在14例疾病进展患者的生物标志物样本中，检测到BTK C481S/R或L528W突变。其中，2例为CLL患者，1例为FL患者，1例为WM患者。此外，在7例疾病进展的FL患者中，4例（57.1%）携带TP53突变，3例（42.8%）携带BCL10/CARD11突变。

研究结果

本研究结果表明，泽布替尼在中国复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中具有良好的耐受性和显著的抗肿瘤活性。两种剂量方案（320 mg QD和160 mg BID）的安全性和疗效相似，且在亚洲患者中无需进行剂量调整。泽布替尼的药代动力学特征在本研究中与全球范围内的研究结果一致，未发现种族因素对其产生显著影响。BTK C481S/R或L528W突变可能是导致泽布替尼耐药的原因之一，而TP53和CARD11/BCL10突变可能与滤泡性淋巴瘤患者对BTK抑制剂的耐药有关。

专家点评

林传明

副教授，副主任医师，硕士研究生导师

赣南医科大学第一附属医院血液科行政副主任
医学博士移植亚专业组长
中国医药教育协会实验诊断专业委会委员
江西省医学会细胞治疗学分会常委兼秘书长
江西省研究型医院学会血液病诊疗专委会委员兼秘书
江西省研究型医院学会血液病学分会委员
江西省老年医学学会委员
赣州市医学会血液病学分会常务委员
赣州市抗癌协会淋巴瘤分会常务委员
赣州市地中海贫血防治协会理事
赣州市医学会血液病学分会青委会委员
获江西省自然科学奖1项
主持/参与国自然及省厅级项目6项
参编人民卫生出版社教材1部/发表SCI等论文10余篇

林传明教授：B细胞恶性肿瘤包括CLL/SLL、MCL、WM、FL和MZL等多种类型。这些疾病在经过一线或多线治疗后，部分患者会出现复发或对治疗产生耐药，导致预后不佳。BTK是B细胞受体信号通路中的关键蛋白，其异常激活与B细胞恶性肿瘤的发生和发展密切相关。通过抑制BTK的活性，可以有效阻断B细胞受体信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。泽布替尼作为一种新型的BTK抑制剂，具有更高的选择性和更强的抑制活性，能够减少对非靶向激酶的抑制，降低不良反应的发生率。此前的研究已经证实了泽布替尼在多种B细胞恶性肿瘤中的疗效，但在中国患者中的应用数据相对有限。

本研究作为泽布替尼在中国复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中的首次临床研究，具有重要的临床意义。首先，从安全性角度来看，泽布替尼在中国患者中的耐受性良好，不良事件的发生率和严重程度均在可接受范围内，且未出现与药物相关的死亡事件（除1例因TEN死亡的患者，但该事件可能与患者同时使用的其他药物有关）。这表明泽布替尼在中国患者中具有良好的安全性和耐受性，为后续的临床应用提供了重要依据。其次，从疗效方面来看，泽布替尼在本研究中展现出较高的ORR和CRR，尤其是在CLL/SLL患者中，ORR达到100%，CRR为33.3%，这一结果在复发/难治性B细胞恶性肿瘤的治疗中是非常令人鼓舞的。此外，中位PFS和DOR数据也进一步证实了泽布替尼的临床疗效。

值得注意的是，本研究还对两种剂量方案（320 mg QD和160 mg BID）进行了比较，结果显示两种方案的安全性和疗效相似，且总日AUC相当。这一发现为临床实践中选择合适的剂量方案提供了参考，同时也为泽布替尼的个体化治疗提供了可能。最后，本研究对泽布替尼耐药机制的探索也具有重要意义。通过检测疾病进展患者的生物标志物样本，发现BTK C481S/R或L528W突变可能是导致泽布替尼耐药的原因之一。这一发现为未来的研究提供了方向，也为开发针对耐药机制的新型治疗策略提供了依据。

展望未来，需要开展更大样本量、多中心、随机对照的临床研究，以进一步验证泽布替尼的疗效和安全性，并探索其在不同B细胞恶性肿瘤亚型中的最佳治疗策略。同时，针对泽布替尼耐药机制的深入研究也将有助于开发更有效的治疗方案，提高B细胞恶性肿瘤患者的治疗效果和生存率。

参考文献

Song Y, Sun M, Qi J, et al. A two‐part, single‐arm, multicentre, phase I study of zanubrutinib, a selective Bruton tyrosine kinase inhibitor, in Chinese patients with relapsed/refractory B‐cell malignancies[J]. British Journal of Haematology, 2022, 198(1): 62-72.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda

排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静

07月23日

袁景山

满城第二中医医院 | 肿瘤内科

B细胞恶性肿瘤包括CLL/SLL、MCL、WM、FL和MZL等多种类型。