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【肺越寰宇，大咖论道】ADC药物取得持续性进展，将为NSCLC患者提供新的治疗选择

07月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第九期“肺越寰宇，大咖论道”肺癌前沿诊疗学术交流项目于近日圆满落幕。本次会议汇聚国内外肺癌领域顶尖专家，深度交流和讨论TROP2 ADC、HER2 ADC在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的前沿突破和未来临床应用。【肿瘤资讯】整理精华内容，以飨读者。

第九期肺癌前沿诊疗学术交流系列项目：
ADC药物的持续性进展和临床应用

会议由中国医科大学附属第一医院赵明芳教授、广东省人民医院杨衿记教授担任大会主席，特邀美国加利福尼亚州加州大学欧文分校学院Sai-Hong Ignatius Ou（吴世康）教授和辽宁省肿瘤医院梁媛教授分享国际前沿学术成果。特邀中国医科大学附属第一医院白茗教授、中南大学湘雅医院曾珊教授、康复大学青岛中心医院季有信教授、大连医科大学附属第一医院王阿曼教授、重庆理工大学附属中心医院王斌教授、首都医科大学附属北京胸科医院吴羽华教授、青岛大学附属医院肖文静教授、上海交通大学医学院附属第一人民医院谢国钢教授等多位国内知名专家参与学术讨论，共同学习交流最新进展，促进肺癌的规范化诊疗。

Sai-Hong Ignatius Ou（吴世康）教授在讲题中提到：

基于TROPION-Lung01/05汇总分析结果，德达博妥单抗（Dato-DXd）于近日获得美国FDA加速批准，用于既往接受过EGFR靶向疗法和含铂化疗的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，为经治EGFR突变患者带来了新型ADC方案。另外其他TROP2 ADC在晚期NSCLC领域也取得了较好的研究数据。多项研究共同证实了TROP2 ADC在伴有AGA经治晚期NSCLC患者中的治疗潜力和临床价值。此外，目前已有研究证实，免疫联合ADC可以进一步提高患者疗效，但未来还需要更多前瞻性研究数据的支持。TROP2 ADC药物的耐药机制也正在探索中，对耐药机制的深入理解将为临床治疗和临床研究提供新视角。临床应用方面，ADC药物丰富了医生和患者的选择，另一方面ADC药物的使用顺序也将在临床实践中得到验证和践行。

梁媛教授在讲题中提到：

肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，肺腺癌一般携带多种致癌驱动基因。罕见基因突变NSCLC患者既往缺乏有效的治疗选择，近年来罕见靶点肺癌领域得到了较快的发展，ADC在该领域取得了令人瞩目的临床研究数据。对于一直缺乏有效疗法的HER2突变NSCLC，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）率先取得突破，先后获得FDA和NMPA批准，且获得了 NCCN 和 CSCO等国内外权威指南的一致推荐，为经治HER2突变NSCLC患者带来了首个创新疗法。另外，ADC药物在多种罕见驱动基因领域也取得了初步进展，预计未来会有更多ADC惠及更广泛的患者群体。关于未来研究方向，ADC的发展可能集中于耐药机制、联合方案、进一步优化ADC结构等方面。期待未来更多ADC药物应用于临床并造福广大肺癌患者。

TROP2 ADC：最新进展和学术讨论

TROP2 ADC覆盖患者群体广，可作为经治EGFR-TKI耐药患者的优选方案

白茗教授：经治晚期NSCLC仍存在着巨大未被满足的治疗需求，既往传统后线化疗疗效有限。在EGFR-TKI耐药的后线治疗选择中，TROPION-Lung系列研究证实了Dato-DXd的显著优势，III期TROPION-Lung01研究证实了Dato-DXd的积极PFS获益；TROPION-Lung05进一步证实了Dato-DXd在特定亚组患者中的优势。Dato-DXd在覆盖更广泛患者人群方面具有优势，比如TROP2高表达的患者。TROP2 ADC在更广泛的难治性NSCLC患者群体方面展现优势，尤其在靶向治疗和含铂化疗耐药后的患者中更具普适性。另外，TROP2 ADC的代表药物Dato-DXd在安全性方面亦展现优势，3级或以上治疗相关不良事件发生率更低。

Sai-Hong Ignatius Ou（吴世康）教授：就美国的临床实践而言，考虑到药物的可及性，TROP2 ADC Dato-DXd是临床中后线治疗的最合理选择。在一线EGFR突变NSCLC治疗领域，我相对更期待FLAURA2研究的OS结果，若该研究能取得OS获益，奥希替尼＋化疗无疑将成为美国临床实践的一线优选方案。从学术角度来看，一线奥希替尼＋化疗进展后再使用Dato-DXd是合理的治疗模式。临床上，尤其对于女性患者，临床医生一般会尽量避免使用紫杉类方案，因为这类药物产生脱发等的毒副作用较大。此外，药物获得FDA批准并纳入医保对患者而言非常重要。

曾珊教授：目前已有几种方案被证实对EGFR-TKI耐药有效，比如Dato-DXd、依沃西单抗联合化疗和MARIPOSA-2方案。需要指出的是，不同临床试验在入组患者特征上有差异。MARIPOSA-2和HARMONi-A这两项试验，入组患者基本是EGFR-TKI治疗期间出现进展但未接受过化疗的人群。而TROPION-Lung系列研究纳入的是既往靶向治疗和化疗治疗出现疾病进展的患者群体。入组患者基本处于末线治疗阶段（至少是二或三线治疗失败后）。从结果来看，Dato-DXd单药对比化疗仍显示出具有临床意义的PFS和OS获益，且安全性优于化疗。因此，对于EGFR-TKI和化疗双重耐药的患者群体，Dato-DXd无疑是最佳选择。而针对单纯TKI耐药的患者，我们或许需要更精准的治疗策略。

吴羽华教授：通过分析TROPION-Lung系列研究和OptiTROP-Lung研究数据，可以发现，TROP2 ADC相比化疗的疗效更优、毒性更低。而在IMpower150和ORIENT-31研究中，PD-1抑制剂联合化疗的疗效数据则相对有限。相较而言，我认为ADC比PD-1/PD-L1抑制剂具有广阔的发展和应用前景。

王阿曼教授：TROP2已成为改变临床实践的关键靶点。与肿瘤特异性靶点不同，TROP2在包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和结直肠癌在内的多种实体瘤中广泛表达。这种广谱的特性使得TROP2 ADC能够覆盖更广泛的患者群体，特别对于选择有限的NSCLC患者。另一方面，从作用机制来看，TROP2 ADC通过特异性结合肿瘤细胞表面的TROP2蛋白，精准递送细胞毒载荷。临床研究也验证了TROP2 ADC在难治患者群体中的优异疗效和良好耐受性。

在我的临床实践中，接受TROP2 ADC治疗的患者通常比接受化疗的耐受性更好。我曾接诊的1例经治EGFR突变患者，接受TROP2 ADC治疗后肿瘤缩小超过50%，治疗期间患者仍能从事园艺活动，传统化疗方案显然无法让患者达到这种生活状态。

TROP2 NMR检测潜力无限，有望助力筛选最大获益人群

王阿曼教授：非标准化的免疫组化染色和病理评分无法准确评估肿瘤细胞的TROP2表达水平。通过QCS检测的TROP2 NMR定量反映了TROP2膜表达与TROP2总表达（细胞膜加细胞质）的比值。与NMR阴性患者相比，NMR阳性患者接受一线Dato-DXd联合免疫治疗或化疗表现出更优的PFS和OS；TROP2 NMR阳性状态与更长的PFS和OS显著相关。研究结果支持III期研究的开展，也为未来研究提供了重要数据；同时提示TROP2 NMR阳性可能成为TROP2 ADC的新型预测性生物标志物。但当前研究结果还受限于样本量较小，仍需前瞻性研究进一步验证TROP2 NMR的临床预测价值。

关于QCS检测，我认为有三个具有临床意义的关键维度：①治疗线数：二线及以上患者需要进行QCS检测。因为一线治疗选择较多，治疗失败后，检测QCS有助于筛选潜在最大获益人群。②组织学类型：鳞癌和非鳞癌NSCLC均存在TROP2表达。临床中我曾接诊的1例TROP2高表达鳞癌患者获得7个月长时间的持续缓解。③驱动基因状态：对驱动基因阳性患者，临床会优先选择靶向治疗；若进展则需检测TROP2。而对驱动基因阴性患者，进一步明确ADC是否有效更关键。简言之，无论组织学类型如何，对经治NSCLC患者都应进行TROP2 QCS检测，目的是识别最大获益人群。

HER2 ADC带来的突破性进展和临床应用

德曲妥珠单抗为经治HER2突变NSCLC带来新型治疗方案

王斌教授：HER2突变是明确的致癌驱动因素，但既往一直缺乏高效的靶向治疗药物。患者往往经历短期疾病控制后很快进展，最终陷入“换药-耐药-再换药”的被动治疗模式。由于HER2突变肺癌的异质性，传统的靶向疗法、化疗等药物的疗效明显差于乳腺癌。既往临床实践中，很多HER2突变晚期NSCLC患者不得不接受化疗，因此迫切需要开发新的治疗策略。近两年来，HER2 ADC药物的出现彻底改变了HER2突变NSCLC的治疗格局。在DESTINY-Lung02研究中，德曲妥珠单抗治疗HER2突变晚期NSCLC的ORR达到50%，DCR达93.1%，中位DoR达12.6个月，中位PFS达10.0个月，中位OS达19个月。

谢国钢教授：ADC药物是目前抗肿瘤治疗领域发展最为迅速的药物类别之一。ADC药物已成为HER2突变NSCLC患者的二线治疗新标准。德曲妥珠单抗作为全球首个获批该适应症的药物，疗效和获益方面远超过了既往常用的化疗方案；而针对脑转移患者，ADC联合放疗可将中位OS延长至26个月，相较之下，未接受放疗患者的OS约为20个月；研究数据为ADC联合治疗的临床应用提供了新的参考，ADC联合治疗策略有望成为脑转移患者的优选治疗模式。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally