本期特邀专家——李 潞 教授
四川大学华西医院肺癌中心
主任医师 医学博士
CSCO小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
中国肺癌杂志编辑委员会编委
中国老年保健协会肺癌专委会委员
四川省医学科技创新研究会肺癌县域防治与筛查专委会主任委员
四川省抗癌协会肺癌专委会副主任委员
四川省抗癌协会小细胞肺癌专委会副主任委员
四川省医学交流促进会肿瘤学多学科治疗（MDT）分会副会长
四川省肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
四川省预防医学会胸部肿瘤多学科防治分会副主任委员
四川省抗癌协会化疗专委会委员
四川省女医师协会肿瘤学专委会委员
成都市抗癌协会肺癌诊疗一体化专委会副主任委员
专业特长：致力于肺癌的基础与临床转化研究。擅长肺癌MDT治疗，小细胞肺癌治疗，局部晚期肺癌治疗以及肺癌术后治疗
一、SCLC的疾病特征
Small cells Big issues
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性高、预后差的神经内分泌肿瘤。对我们医生来说一句话总结，SCLC的疾病特征即“Small cells Big issues”。
（1） SCLC发病率
2022年，中国原发性肺癌新发病例数约106.06万例，居恶性肿瘤首位。其中，小细胞肺癌（SCLC）约占15%，且约70%～80%的患者在首次确诊时即为广泛期。
（2）SCLC的疾病特征
SCLC以高复发率、早期转移和预后差为显著特征。其典型表现为中央型病变、原发灶呈大肿块，且常伴多发性转移。多数患者在确诊后1年内复发。
瘤内异质性是其另一关键特征：内源性异质性：表现为不同转录组亚型之间存在动态相互转化。外源性异质性：指系统性治疗（如化疗）可诱导亚型转变，从而筛选出具有内在或获得性耐药性的肿瘤亚克隆。因此，伴随化疗耐药出现的疾病复发是SCLC的标志性现象。
免疫治疗打破小细胞肺癌30年“无新药”桎梏，
建立治疗新标准
1980-2018年：化疗和放疗是SCLC的主要治疗手段。
2018-2024年：多个PD-(L)1抑制剂获批用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗，标志免疫治疗时代的开启。
2025年：替雷利珠单抗和特瑞普利单抗被纳入国家医保目录，显著提高了ES-SCLC患者的治疗可及性。
二、SCLC划时代治疗药物
A Diamond to Cut
1、塔拉妥单抗作用机制
塔拉妥单抗是一种靶向DLL3和CD3的 双特异性T细胞衔接器(BiTE)。DLL3 (delta-like ligand 3) 是一种抑制性Notch信号通路配体。在健康细胞中，DLL3 主要定位于细胞内。在85%-96%的SCLC肿瘤细胞中，DLL3异常高表达于细胞表面，因此成为SCLC治疗的理想靶点。
塔拉妥单抗同时结合肿瘤细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3。这种结合无需依赖MHC I类分子呈递，即可激活T细胞。活化的T细胞大量增殖并被定向引导以杀伤表达DLL3的肿瘤细胞。
塔拉妥单抗被誉为“为小细胞肺癌治疗开辟新道路” (Breaking New Ground in Small Cell Lung Cancer)。
2、塔拉妥单抗在SCLC的探索全线覆盖，全人群探索
塔拉妥单抗的DeLLphi系列临床研究设计体现了 “全线覆盖、全人群探索” 的核心特点
广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC)：
后线ES-SCLC
DeLLphi-300：首个人体剂量探索研究纳入73例复发/难治性SCLC患者，从0.003mg至100mg进行剂量爬坡，未达到最大耐受剂量。
突破性生存：10mg组中位OS达20.3个月。
DeLLphi-301：≥3线治疗后进展的SCLC患者，176例患者按1:1随机分配至10mg或100mg组，接受塔拉妥单抗治疗。
疗效获益显著：10mg组ORR达40%， 中位OS达14.3个月。
基于此研究结果，FDA于2024年5月16日加速批准塔拉妥单抗用于含铂化疗后进展的ES-SCLC患者 (≥2线)。（注：虽研究入组≥3线，但FDA批准扩展至≥2线）
DeLLphi-304 (III期确证性研究，二线治疗)：
2025年ASCO大会重磅发布并同步发表于《新英格兰医学杂志》。全球多中心 (30国，166中心)，纳入509例患者 (亚洲40%)。1:1随机分配至：塔拉妥单抗组VS 化疗组 (拓扑替康、芦比替定或氨柔比星)。主要终点： 总生存期 (OS)，次要终点： 无进展生存期 (PFS)、客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、缓解持续时间 (DoR)、患者报告结局 (PRO)、安全性。
(截至2025年1月29日)生存显著延长： 塔拉妥单抗组中位OS为13.6个月，显著优于化疗组的8.3个月 (延长5.3个月，HR=0.60, P<0.001)，死亡风险降低40%。PFS显著改善：塔拉妥单抗组中位PFS为5.3个月，优于化疗组的4.3个月 (HR=0.71, P=0.002)。更高缓解率与持久性：塔拉妥单抗组ORR为35%，显著高于化疗组的20%。塔拉妥单抗组中位DoR为6.9个月，长于化疗组的5.5个月。安全性更优： 塔拉妥单抗组≥3级TRAE发生率为27%，远低于化疗组的62%。
中国人群研究：DeLLphi-307: 针对中国3L+患者的特定研究，研究结果已报阳，将于近期学术大会公布。
一线ES-SCLC
DeLLphi-303：一线治疗 (1L)，联合卡铂、依托泊苷及PD-L1抑制剂；
一线接受4-6周期铂类+依托泊苷+PD-L1抑制剂治疗后未进展的ES-SCLC患者。单臂、非随机，允许更换PD-L1抑制剂。分为两组：塔拉妥单抗 (10mg IV Q2W)+阿替利珠单抗 (1680mg IV Q4W)；塔拉妥单抗 (10mg IV Q2W)+度伐利尤单抗 (1500mg IV Q4W)。
从维持治疗开始的9个月OS率为89%。证实塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂作为维持治疗具有良好的生存获益。为正在进行的随机III期研究 DeLLphi-305 (NCT06211036，塔拉妥单抗+度伐利尤单抗vs.度伐利尤单抗维持)提供了有力支持。
DeLLphi-305：一线维持治疗，针对已完成化疗+免疫诱导治疗的ES-SCLC患者，比较 塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗vs.度伐利尤单抗单药。
局限期小细胞肺癌 (LS-SCLC)
DeLLphi-306：一线治疗(1L)，在完成放化疗后，比较塔拉妥单抗单药vs.安慰剂作为巩固/维持治疗。
小结：现有数据充分表明，塔拉妥单抗是SCLC治疗领域具有划时代意义的突破性疗法。其全面的临床研究布局覆盖广泛人群，已公布的研究数据展现出显著且持久的生存获益、更高的缓解率以及更优的安全性，正在持续重塑SCLC的治疗格局。
三、塔拉妥单抗研究者“说”
Q1. 作为塔拉妥单抗的临床研究者之一，您如何解读并评价DeLLphi-304研究数据？
李璐教授：1、今年ASCO披露DeLLphi-304 III期随机对照研究，该研究评估了塔拉妥单抗相较于化疗治疗既往接受过一线铂类化疗（±免疫检查点抑制剂）后疾病进展或复发的SCLC患者。DeLLphi-304结果提示塔拉妥单抗治疗复发SCLC绝对优势：
①客观缓解率高，ORR 35% vs 20%
②缓解时间长，DOR 6.9m vs 5.5m（试验组数据尚不成熟，47%患者数据截止日仍在缓解中）
③显著生存获益，中位OS：13.6m vs 8.3m；1年OS率：53% vs 37%
④安全性更优：≥3级TRAE和TRAE导致的治疗终止发生率较化疗低；CRS/ICANS大部分1-2级，通常可管理；
2、DeLLphi-304研究亮点：脑转移人群显著获益 DeLLphi-304 首次在关键III期研究中纳入了初治无症状脑转移患者（此前研究仅纳入经治稳定脑转移患者）。基线特征均衡：塔拉妥单抗组与化疗组基线脑转移比例相当（44% vs. 45%）。研究结果提示在脑转移的患者中，塔拉妥单抗对比化疗显示出显著更优的生存获益（HR = 0.45; 95% CI: 0.31-0.65）。
小结：DeLLphi-304研究成功验证了塔拉妥单抗在二线SCLC治疗中的显著疗效和安全性，为双特异性T细胞衔接器（BiTE）免疫疗法在SCLC的应用建立了新的治疗范式。
全球与中国数据协同：DeLLphi-304 (全球III期)： 确证了塔拉妥单抗在≥2线SCLC（包括广泛脑转移人群）的优越性。DeLLphi-307 (中国研究)：该研究已获得阳性结果，支持塔拉妥单抗用于中国三线及以上（3L+）SCLC患者。
Q2. 作为塔拉妥单抗的研究者之一，请您谈谈在开展塔拉妥单抗药物的临床研究中的体会和感悟？
李潞教授：我们中心参与了塔拉妥单抗的2项临床研究，目前两项研究还在进行中；
DeLLphi-305一项在铂类药物、依托泊苷和度伐利尤单抗治疗后广泛期小细胞肺癌受试者中比较Tarlatamab 联合度伐利尤单抗与度伐利尤单抗单药治疗的开放性、多中心、随机、3 期研究。
DeLLphi-310一项在广泛期小细胞肺癌受试者中评价Tarlatamab联合YL201联合或不联合抗PD-L1抑制剂治疗的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的1b期研究。
从目前SCLC领域披露的新药数据及我们临床实践的思考：
我们可以看出塔拉妥单抗展现出了三大核心优势：
第一，突破性疗效——即使是铂类耐药复发（化疗后6个月内进展）和伴有脑转移这类传统预后极差的患者，我们观察到肿瘤显著缩小和生存期延长；
第二，可明显改善后线SCLC肺癌患者肿瘤相关症状。DeLLphi-304研究披露的患者结局报告（PRO），结果提示塔拉妥单抗治疗组对比化疗组，在呼吸困难和咳嗽这两项症状显著改善；实现了从改善生存到改善生活质量；
第三，安全性可控——≥3级不良事件发生率明显低于化疗，因副作用停药的情况更少见。虽然部分患者出现CRS（细胞因子释放综合征）或ICANS（神经毒性），但95%以上为1-2级轻度反应，通过规范化管理方案均可有效控制。
未来塔拉妥单抗可能重塑后线SCLC的治疗格局。
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