首页 > 文章详情

【2025ICML中国之声】李建勇教授：BTK/LYN双靶抑制剂的破局智慧与CLL/SLL靶向治疗的未来发展前景

06月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第18届国际恶性淋巴瘤会议（18-ICML）于2025年6月17日~21日在瑞士卢加诺（Lugano, Switzerland）盛大启幕。本次会议聚集了来自世界各地的血液肿瘤学精英，为参会者打造了一个无与伦比的学术交流平台，旨在促进全球血液肿瘤研究的深入发展与临床实践的革新。

会议期间，【肿瘤资讯】特邀南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）李建勇教授教授围绕复发或耐药慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）治疗新进展进行分享，详情如下。

李建勇

主任医师

江苏省人民医院淋巴瘤中心主任
A类特聘教授/二级教授、
博士生导师、博士后合作导师
研究方向
淋巴瘤基础研究及临床转化
中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医师协会血液科医师分会会长
江苏省医学会血液学分会第七届主任委员
江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员
中国血液病专科联盟副理事长
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员

破译CLL耐药迷局：LYN/BTK双靶利剑出鞘，能否重燃CLL/SLL患者生命之光？

李建勇教授：BTK抑制剂无疑是目前应用广泛的无化疗靶向药物之一，其发展也历经数代，从第一、二代共价抑制剂，到第三代非共价抑制剂，再到尚在研发阶段的BTK蛋白降解剂。然而，随着药物的广泛应用，尤其是第一、二代抑制剂，耐药已成为导致CLL/SLL治疗失败的关键因素。其中，最常见的耐药机制是BTK C481S位点突变。一旦该突变出现，第一代与第二代共价BTK抑制剂之间相互转换通常是无效的。

因此，第三代非共价BTK抑制剂以及临床试验中的BTK蛋白降解剂，为这类耐药患者提供了重要的治疗新选择。但挑战依然存在，尽管这些新一代药物的临床应用时间尚短，已有报道发现新的、非经典的BTK耐药突变。这些非经典突变可能导致对现有所有类别的BTK抑制剂产生耐药，构成了新的临床难题。

在此背景下，BTK/LYN双靶点抑制剂展现出独特的优势。该药物的作用机制不仅靶向BTK，还同时抑制LYN激酶。LYN是BCR信号通路中的一个关键上游激酶，在肿瘤微环境的交互作用中扮演重要角色，而肿瘤微环境恰恰是驱动CLL耐药（如通过激活AKT通路）的重要因素之一。从理论上讲，抑制LYN有望对克服BTK抑制剂的耐药，特别是微环境介导的耐药，发挥关键作用。

更重要的是，这款双靶点药物在BTK靶点上的作用方式也具备下一代抑制剂的特征，其与BTK非共价结合，且半衰期较长。体外研究已显示，该药物对某些已知的耐药突变（例如特定非经典突变）依然有效。这意味着，对于那些可能已对其他BTK抑制剂产生耐药的患者，这款双靶点抑制剂仍有治疗潜力，前景广阔。相关研究初步的临床数据同样令人鼓舞，结果显示，无论患者具体的耐药机制如何，该双靶点药物均展现出了一致且显著的疗效。

新药引航：LYN/BTK双靶抑制剂或为高龄伴合并症CLL/SLL患者开辟高效低毒的治疗绿洲

李建勇教授：首先，CLL/SLL是一种高发于老年群体的疾病。其次，随着第一、二代BTK抑制剂等高效疗法的广泛应用，许多患者的生存期已显著延长，甚至接近正常人群。这就带来一个新的情况，当这些CLL/SLL患者在长期治疗后出现疾病进展或耐药时，其年龄往往更大，身体机能可能有所下降，且通常伴有更多的合并症。因此，对于这部分患者后续治疗的选择，安全性便成为临床医生首要且重要的考量因素之一。

在此背景下，这款双靶向新药的初步临床数据就显得尤为引人注目。结果显示，研究中未观察到严重的治疗相关毒性、严重出血事件，也无治疗相关的死亡事件发生。这些积极的早期安全性数据明确提示，该药物对于临床医生重点关注的、伴有多种合并症的CLL/SLL老年耐药患者群体，可能具有良好的耐受性和广阔的应用前景，其未来的临床表现非常值得期待。

重塑治疗穹顶：CLL/SLL治疗将趋向于精准化与个体化

李建勇教授：CLL/SLL未来的治疗无疑将更加精准化与个体化。临床医生在制定治疗决策时需要综合考量患者的个人意愿、合并症状况、社会经济条件以及疾病的生物学特征等多重因素，从而为每一位患者制订更优的治疗策略。

例如，在治疗模式的选择上就充分体现了这种个体化理念。部分CLL/SLL患者，即便处于高龄，可能也倾向于选择“固定疗程治疗”（time-limited therapy），以期在完成有限周期的治疗后能够停药观察。

而对于另一部分携带高危遗传学特征（如TP53基因异常）的患者而言，采用BTK抑制剂或BCL-2抑制剂进行“持续治疗”直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，则可能是一种更优的、能够最大化其长期生存获益的策略。

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry