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【35under35】邵智颖博士：3013文献解读

06月27日

作者：邵智颖

医院：浙江省肿瘤医院

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024和2025 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

邵智颖

浙江省肿瘤医院 I期临床试验病房医生肿瘤学博士

发表多篇学术论文

ASCO 解读文献

摘要3013

A first-in-human phase I/II study of GFH375, a highly selective and potent oral KRAS G12D inhibitor in patients with KRAS G12D mutant advanced solid tumors

一项GFH375（高效选择性口服KRAS G12D抑制剂）在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的首次人体I/II期研究

摘要

研究背景

KRAS G12D是人类癌症中最普遍的RAS突变之一，提示预后不良。GFH375是一种口服生物可利用、高选择性且强效的KRAS G12D抑制剂，靶向其“开”（GTP结合）和“关”（GDP结合）两种状态。本文报告了GFH375在晚期KRAS G12D突变实体瘤患者中的I期研究部分的初步结果。

研究方法

本研究是一项I/II期研究（NCT06500676），旨在评估GFH375在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。既往标准治疗失败的局部晚期或转移性实体瘤患者符合入组条件。I期部分采用加速滴定法、贝叶斯最优区间（BOIN）设计和回填设计，主要研究终点是安全性和耐受性，次要研究终点是药代动力学和抗肿瘤活性。

研究结果

截至2025年3月31日，I期试验部分共入组62位经治晚期KRAS G12D突变实体瘤患者，其中胰腺导管腺癌（PDAC）患者占比53%（33/62），非小细胞肺癌（NSCLC）患者占比26%（16/62）。共在现有研究剂量水平（100mg、200mg、400mg、600mg、750mg、900mg QD以及300mg BID）下，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。18例患者（29%）经历了至少1次≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。6例患者（10%）经历了至少1次严重不良事件（SAE）。7例患者（11%）因治疗中出现的不良事件（TEAE）降低治疗剂量，13例患者（21%）因此中断治疗，2例患者（3%）因此终止治疗。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是胃肠道事件，包括腹泻（69%）、恶心（68%）和呕吐（61%），绝大部分为1级或2级。自100mg QD剂量起即观察到抗肿瘤活性。在52例至少接受过一次治疗后肿瘤评估的患者中，客观缓解率（ORR）为38%（20/52），疾病控制率（DCR）为90%（47/52）。27例疾病稳定（SD）患者中有19例出现肿瘤缩小。日均剂量为400或600mg的亚组分析中，23名可评估PDAC患者ORR为52%，DCR为100%；12名可评估NSCLC患者ORR为42%，DCR为83%。药代动力学分析显示，GFH375表现出良好的口服生物利用度，达峰时间（Tmax）为2~4小时，终末半衰期（t1/2）为16.3-21.1小时。口服日均剂量400或600 mg可使药物平均谷浓度在AsPC-1细胞中达到p-ERK抑制IC90值的三倍以上；目前研究已确定600 mg QD为推荐II期剂量（RP2D）。

研究结论

根据这项正在进行中的首次人体（FIH）研究的初步数据，GFH375单药治疗在晚期实体瘤患者中表现出良好的耐受性和优秀的抗肿瘤活性，支持其进一步的临床开发。

解读

KRAS G12D靶向攻坚困难再升级

KRAS靶点长期背负"不可成药"的标签，核心难点在于其蛋白表面缺乏传统小分子结合口袋。KRAS G12C抑制剂的成功（通过共价结合Switch II口袋的半胱氨酸）为该领域带来了成药希望，这也鼓舞了更多药企开始将目光投向KRAS的其他突变亚型，甚至是泛KRAS抑制剂的研发。在PDAC（40%）、CRC（15%）和NSCLC（4%）中的高发性及其与不良预后的强关联性，使其成为KRAS领域的攻坚核心。

然而，由于KRAS G12D是KRAS第12号密码子突变为天冬氨酸，而不是半胱氨酸，因此无法与Switch II口袋附近的氨基酸残基共价结合，导致G12D突变体的靶向研发难度再升级，此前多款候选药物都折戟沉沙。例如，被寄予厚望的MRT1133因“药代动力学数据高度可变且不理想”而被BMS腰斩。为改良MRT1133生物利用度低的问题，国内先驱者恒瑞医药、艾力斯医药分别研发了脂质体包裹的静脉剂型——HRS-4642和AST2169，虽然解决了口服生物利用度低的问题，但疗效数据都很不理想。安斯泰来基于PROTAC技术成药的KRAS G12D蛋白降解剂ASP3082一度也被视为KRAS G12D领域的有力角逐者，但在2024年ESMO大会上公布的数据同样未达预期。劲方医药研发的GFH375为作口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白阻断下游信号传导。这种机制突破了传统共价结合的限制，为G12D靶向治疗提供了全新路径。

从研究数据看KRAS G12D靶向治疗的曙光

作为我国自主研发的KRAS G12D口服靶向药物，GFH375首次亮相国际舞台。次此报告披露了GFH375在62例晚期实体瘤患者中的安全性与疗效特征。安全性方面，GFH375单药治疗在晚期实体瘤患者中表现出良好的耐受性。超过半数患者发生了消化道反应（恶心/呕吐/腹泻），但绝大部分为1-2级。且不同剂量组不良事件（AE）发生率基本一致，提示剂量-毒性关系趋于平台期。疗效评估方面，GFH375对PDAC患者展现出令人振奋的抗肿瘤活性。日均400mmg和600mg剂量组的27例可评估PDAC患者实现了100% 的疾病控制，其中半数患者获得了客观缓解，这对传统治疗手段匮乏的PDAC具有重要临床价值。NSCLC组（n=14）的数据也比较优秀，ORR达42%，DCR达83%。药代动力学特征支持每日单次给药的可行性。

在全球研发格局中，多款口服KRAS G12D抑制剂正同步推进临床研究。除GFH375以外，还有Revolution Medicines的RMC-9805、阿斯利康的AZD0022、珃诺生物医药的RNK08954等。其中，基于三元复合物理论研发的KRAS G12D（ON）抑制剂RMC-9805（Zoldonrasib）与GFH375进度相当，在今年的美国癌症研究学会（AACR）和美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上分别披露了NSCLC和PDAC的早期研究数据。横向对比显示，GFH375在PDAC亚组表现优于RMC-9805，而NSCLC亚组则稍显逊色，提示不同成药机制的适应症有所不同（表1）。

表1. GFH375和RMC-9805疗效数据对比

从研究数据看临床转化的挑战

GFH375为KRAS G12D突变实体瘤患者带来了显著的临床获益，但其安全性挑战和跨适应症疗效差异要求我们保持审慎乐观的态度。GFH375最常见的AE为消化道毒性，且600mg QD剂量组出现两例3/4级肝毒性事件导致治疗中断，凸显安全性管理的重要性。未来研发需重点关注两个方面：其一，PDAC患者普遍存在基础消化功能障碍，且60%患者伴肝转移，因此需加强相关毒性的管理；其二，GFH375若与强致吐性细胞毒药物或免疫检查点抑制剂联用时，可能放大消化道及肝毒性风险。值得注意的是，约有1/3患者出现白细胞/中性粒细胞计数降低，其中≥3级的中性粒细胞计数降低比率达8%。这在小分子靶向药物中较为罕见，其机制尚需深入探索。另外，当前I期研究存在样本量有限、确认缓解病例数少、随访时间不足等局限，亟需通过后续大样本、长随访的确证性试验来验证其潜力并优化应用策略。

未来战场：从临床突破到范式革新

GFH375在2025 ASCO公布的研究数据，标志着KRAS G12D靶向治疗领域取得突破性进展，尤其在PDAC治疗中展现出显著临床价值。这也是国内药企在KRAS赛道上从“跟跑”到“并跑”的质变。基于现有疗效与安全性证据，其后续发展前景值得期待。未来突破可能聚焦三大方向：安全性优化方面，建立毒副反应动态监测体系，完善基于风险分层的不良事件防控方案；治疗策略创新方面，着力开发联合治疗方案，例如联合适应性耐药通路抑制剂、免疫检查点抑制剂、细胞毒性化疗药物等；治疗场景方面，基于疗效前移治疗线数以提高患者远期生存获益。此外，技术迭代将持续拓展治疗维度，泛KRAS抑制剂、蛋白降解剂及siG12D LODER等新型技术平台的出现给KRAS赛道带来更多可能。

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参考文献

【1】 Xinghao Ai et al. A first-in-human phase I/II study of GFH375, a highly selective and potent oral KRAS G12D inhibitor in patients with KRAS G12D mutant advanced solid tumors. JCO 43, 3013-3013（2025）.
【2】 Arbour KC, Tawee T, Yaeger R, et al. CT019 - Preliminary safety and antitumor activity of zoldonrasib （RMC-9805）, an oral, RAS（ON） G12D-selective, tri-complex inhibitor in patients with KRAS G12D non-small cell lung cancer （NSCLC） from a phase 1 study in advanced solid tumors. Presented at: 2025 AACR Annual Meeting; April 25-30, 2025; Chicago, IL. Abstract CT019.
【3】 Alexander I. Spira et al. Preliminary safety, antitumor activity, and circulating tumor DNA (ctDNA) changes with RMC-9805, an oral, RAS(ON) G12D-selective tri-complex inhibitor in patients with KRAS G12D pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) from a phase 1 study in advanced solid tumors. JCO 43, 724-724(2025).

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长

06月27日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

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