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【35under35】王爽博士：4059文献解读

06月26日

作者：王爽

医院：山东大学齐鲁医院

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

王爽

山东大学齐鲁医院肿瘤内科主治医师助理研究员医学博士

山东大学临床医学博士
致力于胃癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤的诊治
主持国家/省部级科研项目2项，参与国家级科研项目1项
以第一作者于BMJ, Cancer Communications等期刊发表SCI论文数篇

ASCO 解读文献

Disitamab vedotin (RC48), tislelizumab, and S-1 as first-line therapy for HER2- overexpressing advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Updated results from the RCTS trial.

摘要

研究背景

抗PD-1抗体联合曲妥珠单抗及化疗方案，已在PD-L1 CPS≥1的HER2过表达胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者中显著提升生存获益。近期研究表明，HER2靶向抗体偶联药物（ADC）（包括RC48和德曲妥珠单抗）联合抗PD-1抗体在该人群中也显示出良好疗效。该研究报道RC48（迪西妥单抗）联合替雷利珠单抗及口服氟尿嘧啶类S-1作为HER2过表达GC/GEJC一线治疗的更新生存数据。

研究方法

这项单臂、多中心临床试验入组不可切除或转移性HER2过表达（IHC 3+或2+，无论FISH状态）初治GC/GEJC患者。每3周接受RC48（2.5 mg/kg）、替雷利珠单抗（200 mg）及S-1（40-60 mg 每日两次，持续14天）治疗，直至疾病进展（PD）或出现不可耐受毒性。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

研究结果

共入组57例患者（来自9个中心），其中HER2 IHC 3+占71.9%、IHC 2+/FISH+占17.5%、IHC 2+/FISH-占10.5%；PD-L1 CPS≥5和≥1者分别占14.9%和36.2%。中位随访时间11.8个月：
· 意向治疗集（ITT）：
· 确认ORR（cORR）为89.4%（51/57，95% CI：78.5-96.0%）
· 中位PFS（mPFS）达12.7个月（95% CI：10.9-NA）
· 18个月OS率（18m-OSr）为72.7%（95% CI：60.0-88.5%）
· 符合方案集（排除首次评估无PD但拒绝二次评估者）：
· cORR 92.7%（51/55，95% CI：82.4-98.0%）
· mPFS 13.2个月（95% CI：10.9-NA）
· 18m-OSr 76.3%（95% CI：63.0-91.7%）

亚组分析：

≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为63.2%，最常见TRAE为中性粒细胞减少、乏力及白细胞减少。基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的纵向测序探索性研究正在进行。

研究

RC48联合替雷利珠单抗和S-1作为一线治疗方案，在HER2过表达GC/GEJC患者（尤其HER2阳性或PD-L1 CPS≥1者）中展现出显著缓解率与生存获益，支持开展随机对照试验进一步验证。

临床试验信息: NCT05586061。

解读

该研究（RCTS研究）的创新性与研究意义

首次将 HER2-ADC（RC48）、PD-1抑制剂（替雷利珠单抗）和口服氟尿嘧啶（S-1）整合为一线方案，建立"ADC+免疫+节拍化疗"新范式。替代传统抗HER2路径：用ADC（RC48）取代曲妥珠单抗（传统裸抗），通过MMAE毒素的高效递送直接杀伤肿瘤细胞，并诱导免疫原性死亡，突破曲妥珠单抗耐药限制。且该研究对适应症人群进行了拓展，覆盖HER2 IHC 2+/FISH-人群（占入组10.5%），该亚组传统定义为"HER2阴性"，无法从曲妥珠单抗治疗获益（ToGA试验排除了此类患者）；本方案下ORR达66.7%、mPFS 7.7个月，显著优于历史化疗数据（ORR＜30%，mPFS≈4个月），首次证明ADC+免疫治疗在此类人群的活性¹。在PD-L1 CPS≥1患者中，mPFS达16.8个月（对比CPS＜1组的11.4个月），表明RC48可能增强免疫微环境应答，为"ADC增敏免疫治疗"提供临床证据。此外，S-1持续口服低剂量给药维持基础抗肿瘤活性，降低传统静脉化疗毒性，优化治疗耐受性。

该研究挑战了现有治疗框架，提出"无需区分FISH状态"的新治疗标准（IHC 2+即适用），简化了临床决策流程。PD-L1 CPS与HER2表达双维度分层（如CPS≥1且IHC 3+患者mPFS达16.8个月），可推动精准治疗升级。且该研究包含了纵向的探索性ctDNA动态监测，或有望解析耐药机制（如HER2丢失或旁路激活），指导序贯治疗策略。该研究结果ORR达89.4%，使肿瘤深度缓解成为可能，为转化治疗创造了机会。

重要结果及跨研究对比

该研究通过创新性整合ADC、免疫治疗和节拍化疗，首次实现疗效突破：ORR近90%、18个月OS率72.7%，并拓宽了适应症：覆盖传统抗HER2疗法无效的HER2低表达人群，且提供了机制协同的证据，尤其PD-L1阳性人群获益显著。该研究为HER2过表达GC/GEJC提供潜在一线治疗新范式，推动精准治疗进入“靶免联合”时代，但需III期试验验证生存获益与长期安全性。

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（该研究重点数据展示）

本研究（RCTS）在HER2过表达胃癌一线治疗领域展现出三大突破性优势：其一，创新性"靶免化"三联方案（RC48-ADC + 替雷利珠单抗 + S-1）达到目前报道的最高一线ORR（89.4%），超越当前标准方案KEYNOTE-811的72.6% 2；其二，开创性覆盖传统"抗HER2无效"人群，在HER2 IHC 2+/FISH-亚组（占入组10.5%）实现ORR 66.7%及mPFS 7.7个月，突破该群体仅能接受化疗的困局；其三，精准协同效应显著——PD-L1 CPS≥1患者mPFS达16.8个月。且未出现T-DXd等ADC药物特有的间质性肺炎风险，主要毒性为可控的骨髓抑制（≥3级中性粒细胞减少）。本研究通过三重机制协同将晚期胃癌一线治疗的缓解深度与生存获益推升至新高度，尤其为HER2低表达患者提供首个有效靶免治疗选择，实现真正意义的精准治疗策略优化。

临床应用转化建议及未来研究方向

对HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+患者，可考虑替代传统曲妥珠+化疗方案（尤其PD-L1 CPS≥1时）；HER2 IHC 2+/FISH-患者首次获得靶向+免疫治疗机会。3-4级不良反应率63.2%（中性粒细胞减少、乏力为主），需预防性支持治疗，但仍可控于化疗联合免疫的预期范围内。

未来或可进行验证性III期试验设计，直接对比当前标准方案（如KEYNOTE-811三联方案）。基于研究已进行的动态ctDNA分析进行生物标志物深度探索、预测耐药机制。评估肿瘤微环境免疫谱（如T细胞浸润）与ADC递送效率关联性。

指导老师点评

本研究创新性构建"靶免化"三联方案（RC48+替雷利珠单抗+S-1），在HER2过表达胃癌一线治疗中实现双重突破：不仅取得89.4%的ORR（当前最高缓解率）和PD-L1阳性亚组16.8个月mPFS，更开创性覆盖传统抗HER2治疗无效的HER2低表达人群（IHC 2+/FISH-亚组ORR 66.7%），显著填补治疗空白。其可控的安全性谱（骨髓抑制为主，规避间质性肺炎风险）为临床转化提供优势方案，亟待Ⅲ期试验加速验证生存获益并推进ctDNA动态监测指导的精准治疗。

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参考文献

1. Kang YK, Boku N, Satoh T, Ryu MH, Chao Y, Kato K, Chung HC, Chen JS, Muro K, Kang WK, Yeh KH, Yoshikawa T, Oh SC, Bai LY, Tamura T, Lee KW, Hamamoto Y, Kim JG, Chin K, Oh DY, Minashi K, Cho JY, Tsuda M, Chen LT. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Dec 2;390(10111):2461-2471. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31827-5. Epub 2017 Oct 6. PMID: 28993052.
2. Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, Xu J, Lonardi S, Metges JP, Yanez P, Wyrwicz LS, Shen L, Ostapenko Y, Bilici M, Chung HC, Shitara K, Qin SK, Van Cutsem E, Tabernero J, Li K, Shih CS, Bhagia P, Rha SY; KEYNOTE-811 Investigators. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2197-2208. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02033-0. Epub 2023 Oct 20. PMID: 37871604.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长