浙江省医坛新秀
浙江省卫健委健康专家库头颈甲状腺分库青年专家
浙江省肿瘤微创外科联盟甲状腺专委会委员
浙江省首批科技“英才计划“培养导师，亚洲肿瘤学会（Asian Oncology Society）会员
参与了国家863计划《甲状腺癌的组学研究》、浙江省重点研发《甲状腺微小癌风险评估》等课题，并提出了PTC术前分子诊断模型及淋巴结转移预测体系，相关研究成果荣获浙江省医药卫生科技奖二等奖
申请人首次发现CLDN16是PTC的新型分子标志物，相关研究在《European Journal of Endocrinology》上发表。
目前，主持1项国家青年科学基金，承担多项省级和厅级课题，并作为主要研究者参与多项国家级课题
已发表SCI论文30余篇，累计影响因子近100余分，以主要发明人申请国家发明专利4项，授权发明专利2项，并申请国际PCT专利1项。
ASCO 解读文献
帕博利珠单抗联合达拉非尼和曲美替尼（DTP）新辅助治疗BRAF V600E突变间变性甲状腺癌（BRAF m-ATC）：一项多中心2期试验
摘要
研究背景
间变性甲状腺癌（Anaplatic thyroid cancer, ATC）是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，通常对传统治疗方法（如手术、放疗和化疗）反应差，并且预后极差。BRAF V600E突变在ATC中达40%，BRAF抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）和曲美替尼（Trametinib）联合使用，平均无进展生存期（PFS）可达6.7月，总体生存期（OS）达到14.5月，然而，在真实世界中，患者的OS通常低于该数值，且大多数患者最终对该方案产生耐药性。近期II期临床研究显示，在DT治疗基础上联合PD-1抑制剂可显著延长OS。因此，该研究提出一种新型新辅助治疗方案——DTP，即帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合达拉非尼和曲美替尼，可能为这一致命疾病提供一种新型治疗策略。
研究方法
本研究是一项多中心、II期的单臂临床试验，旨在评估新辅助治疗方案DTP治疗BRAF V600E突变的ATC患者的疗效与安全性。研究总共入组40名患者，接受2-7个疗程的DTP新辅助治疗后，进行手术切除，研究的主要终点为肿瘤R0/R1切除率和OS，次要终点包括病理反应率、PFS、甲状腺颈部手术并发症评分和治疗相关不良事件。
研究结果
在参与试验的患者中，有一例患者手术信息未知，治疗后肿瘤的R0/R1切除率为74%（29/39），这一结果显示，DTP联合治疗显著提高了患者的手术切除率，为那些传统治疗手段无法切除的晚期患者提供了新的手术机会。在病理反应方面，治疗后部分病理缓解率72%（28/39），这表明DTP组合对肿瘤具有显著的抑制作用。在生存期方面，DTP治疗显著延长了患者的总体生存期（OS）。研究数据显示，患者的中位OS为18个月，显著高于TP方案的14.5个月。这一结果表明DTP联合治疗显著改善了患者的生存预后，尤其是对于那些通常生存期极短的患者。无进展生存期（PFS）是另一个重要的评价指标，治疗后的中位PFS为13.9个月，显著高于TP方案的6.7个月。这表明DTP联合治疗不仅能够改善肿瘤的切除率和病理反应，还能有效地延缓肿瘤的进展，提供更多的生存时间。根据病理缓解情况，将ATC分成完全反应组（CR组）和不反应组（Non-CR组），其1年OS率：89% vs 50%,2年OS率：69% vs 30%，提示病理缓解程度与长期生存密切相关。尽管DTP联合治疗显示出较好的疗效，但也伴随了一定的副作用，约25%的患者出现了3级或更高级别的不良事件，主要包括皮疹、疲劳、肝功能异常等，其中2例患者出现5级严重不良事件，1例患者术后死亡。尽管如此，大多数患者能够耐受这些副作用，治疗的总体耐受性良好。
研究结论
本研究表明，DTP联合治疗在BRAF V600E突变的间变性甲状腺癌患者中显示了显著的疗效，能够提高肿瘤切除率、改善病理反应、延长生存期，并有效延缓肿瘤的进展。尽管存在一些不良反应，但这些副作用总体可控，且大多数患者能够耐受。虽然该研究是小样本、单臂研究，随访时间较短，但研究结果提示新辅助治疗DTP方案为BRAF V600E突变的ATC癌患者提供了一个新的治疗选择，并有望成为该类型癌症的标准治疗方案之一。
解读
DTP研究背景及必要性
间变性甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Cancer, ATC）是甲状腺恶性肿瘤中最具侵袭性的一种，其恶性度极高，生长迅速，预后极差，患者平均生存期仅为3-4个月。目前针对ATC的治疗手段主要包括手术、放疗与化疗等常规方案，但是由于诊断时疾病大多已进入局部晚期或发生远处转移，这些方法很难取得良好疗效。在ATC中，BRAF V600E突变约占40%，这一突变与肿瘤的恶性进展密切相关。临床上虽然达拉非尼和曲美替尼等BRAF及MEK抑制剂联合治疗能在短期内延缓肿瘤进展，改善无进展生存期（PFS），中位PFS约为6.7个月，总生存期（OS）约为14.5个月，但是许多患者仍会迅速产生耐药性，限制了治疗长期获益。因此，如何在靶向治疗的基础上整合免疫治疗以提高治疗效果、减少耐药性，成为亟需解决的问题。在这一背景下，DTP方案（帕博利珠单抗联合达拉非尼和曲美替尼）应运而生，试图通过免疫检查点抑制与靶向治疗的协同作用，为BRAF V600E突变ATC患者提供更加有效的治疗选择，这也是DTP研究开展的必要性所在。
DTP研究设计与主要研究结果
这项DTP临床试验是一项前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期临床试验，纳入BRAF V600E突变的ATC患者，接受帕博利珠单抗与达拉非尼、曲美替尼的新辅助治疗，在经过2至7个治疗周期后再接受手术切除，研究重点考察该联合治疗对手术切除率、病理缓解率以及长期生存结局的影响。本研究的主要终点是肿瘤R0/R1切除率和总体生存期，次要终点包括病理缓解率、无进展生存期、手术并发症以及治疗相关的不良反应。结果显示，在39名可评估切除率的患者中，有74%获得R0/R1切除，这意味着该联合治疗能够显著提高原本不可切除患者的手术机会。病理缓解率也达到了72%，显示出联合治疗对肿瘤细胞具有很强的抑制和杀伤作用。在生存方面，患者中位PFS达到13.9个月，中位生存期则延长至18个月，远优于既往TP方案的6.7个月PFS 和14.5个月OS，显示DTP方案在减少疾病进展、延长患者生命上有切实获益。治疗过程中也观察到部分毒副作用，不良事件中最常见的是皮疹、肝功能异常和疲劳，有约25%的患者出现3级及以上毒性，另有2例发生5级严重不良事件，其中1例患者在术后死亡，这提示在治疗中需加强毒性监测与管理。但总体来看，多数患者能耐受该治疗，治疗依从性良好。
DTP研究的意义与未来方向
该研究为治疗BRAF V600E突变ATC提供了新的治疗模式，证明在传统治疗疗效有限的情况下，采用免疫与靶向联合的新辅助治疗能够提高可切除率、改善病理缓解率并显著延长生存，显示出极大的潜力。这一治疗策略拓展了ATC临床治疗手段，为患者带来了新的希望，也为未来将联合治疗纳入ATC标准治疗路径提供了重要依据。在未来，研究应当继续探索DTP方案在不同疾病阶段的适用性，尤其是早期可切除患者中是否能够获得更好的生存获益；此外，也需要研究该方案与其他免疫治疗药物、新一代靶向药物以及放疗、分子靶向放射药物等治疗模式之间的联合可能性，以期通过多学科综合治疗策略为患者提供更加个体化、高效的治疗方案。随着免疫治疗的持续进展与生物标志物筛选的不断优化，针对ATC的综合治疗模式将更加精细化，为提高患者的长期生存和生活质量提供广阔前景。
DTP研究的不足
尽管该研究展现了鼓舞人心的结果，但也存在一些明显局限性需要关注。首先，作为Ⅱ期单臂试验，缺乏随机对照，样本量也相对较小，这限制了结果的外部推广与因果推断，临床疗效仍需大规模、长期随访的Ⅲ期试验确认。其次，治疗相关毒性仍需重视，尤其是部分3级及以上的不良反应以及致死性毒性，这意味着该治疗模式在临床推广中需要更加细致的风险与获益评估。此外，虽然中位无进展生存期和总生存期获得了一定延长，但与过去50年来ATC治疗效果长期停滞的局面相比，这一治疗模式仍未能从根本上大幅度改善患者生存，ATC治疗策略依旧任重道远。同时，BRAF V600E突变仅见于约40%的ATC患者，这意味着仍有约60%的BRAF V600E野生型病例缺乏有效的靶向治疗选择，这也是ATC治疗中长期存在的重大挑战，亟需新的治疗思路和有效方案突破。
结论
综合来看，DTP联合治疗为BRAF V600E突变ATC患者提供了新的选择，显著提高了手术切除率和病理缓解率，延长中位无进展生存期和总生存期，代表了这一恶性疾病治疗模式的重要进展。然而，应当清醒地认识到，这一方案目前仍处于临床探索阶段，尚未能从根本上大幅度提高ATC患者的长期生存率，ATC的预后依然严峻，未来亟需更大规模、高质量的研究和更加创新的治疗策略。同时，如何为BRAF V600E野生型患者找到有效的治疗模式仍是治疗ATC的核心难题，必须持续探索新的靶点、药物和治疗组合，为更广泛的患者群体带来真正可持续的生存获益。未来随着对疾病生物学机制的深入解析以及新药物与治疗手段的不断涌现，ATC的综合治疗模式有望更加成熟，为这一罕见而致命的疾病带来切实可见的治疗突破和希望。
瞿金妙教授 温州医科大学附属第一医院
蔡业丰博士针对DTP方案在BRAF V600E突变型ATC治疗中的应用进行了详尽而全面的文献解读，全文结构合理，语言流畅，重点突出，能够准确把握研究设计、核心结果及其临床意义。文章不仅系统梳理了ATC的治疗现状及BRAF/MEK靶向治疗的局限性，而且对DTP联合免疫治疗在提高手术切除率、病理缓解率和生存期方面的优势进行了客观深入的分析。同时，针对当前研究样本量小、单臂设计及毒性管理等不足进行了批判性评价，特别指出DTP尚未显著改善ATC长期生存，未来治疗策略仍需持续优化。此外，蔡业丰博士敏锐关注了尚无有效治疗手段的BRAF V600E野生型患者群体，充分体现出良好的科研思维和问题意识。参考文献引用严谨，能在文中准确标注真实来源，体现了扎实的文献检索和学术规范能力。整体而言，蔡业丰博士在本次文献解读中表现出较强的专业素养与批判性思维，具有一定的学术深度，值得肯定与鼓励。
【温馨提示】：如果您觉得蔡业丰医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！
[1]WANG J R, ZAFEREO M E, DADU R, et al. Complete Surgical Resection Following Neoadjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in BRAF(V600E)-Mutated Anaplastic Thyroid Carcinoma [J]. Thyroid, 2019, 29(8): 1036-43.
[2] SUBBIAH V, KREITMAN R J, WAINBERG Z A, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant anaplastic thyroid cancer: updated analysis from the phase II ROAR basket study [J]. Ann Oncol, 2022, 33(4): 406-15.
[3] MANIAKAS A, DADU R, BUSAIDY N L, et al. Evaluation of Overall Survival in Patients With Anaplastic Thyroid Carcinoma, 2000-2019 [J]. JAMA Oncol, 2020, 6(9): 1397-404.
[4] 1. Zafereo M, Wang R, Busaidy N, et al. Neoadjuvant pembrolizumab in combination with dabrafenib and trametinib (DTP) for BRAF V600E mutated anaplastic thyroid cancer: A multicenter phase 2 trial. Presented at 2025 ASCO Annual Meeting. Abstract #6008.
苏公网安备32059002004080号
