广东省抗癌协会会员
长期致力于肾癌的转化医学研究
主持国自然青年项目、广东省自然面上项目。以第一作者（含共同）发表十余篇SCI论文在国际高影响力期刊，包括Nature Communications（共一第一）、Oncogene 、Advanced Science、Cancer Letters（共一第一）、Cell Proliferation等。受邀参加EAU及AUA壁报交流。
任多个国际杂志如Advanced science、Journal of Pharmaceutical Research International、Cancer Research Journal、International Journal of Experimental Pathology审稿专家。
ASCO摘要解读
Abstract 4510
Genomic characterization of baseline and post-progression tumors in IMmotion010, a randomized, phase 3 study of adjuvant (adj) atezolizumab (atezo) vs placebo (pbo) in patients (pts) with high-risk localized renal cell carcinoma
IMmotion010研究中基线和进展后肿瘤的基因特征分析：一项随机3期研究，比较辅助阿替利珠单抗（atezo）与安慰剂（pbo）用于高危局部肾细胞癌（RCC）患者
摘要
研究背景
在IMmotion010研究中，与安慰剂相比，阿替利珠单抗辅助治疗（atezolizumab）未能延长中高危肾癌患者术后无病生存期（DFS；主要终点) (HR：0.93，95%CI：0.75，1.15；P=0.50;Lancet,2023)。但伴随研究发现，术后血清KIM-1的水平有作为分子标志物预测阿替利珠单抗辅助治疗获益的潜力。本研究进一步探讨肿瘤基因组特征其能否作为KIM-1预测治疗获益的补充。
研究方法
对754例IMmotion010中患者治疗前肿瘤样本，使用Illumina TruSeq RNA Access技术进行全转录组分析。采用晚期肾癌研究（IMmotion151）中基于NMF（非负矩阵分解）的分子分型方法（Cancer Cell, 2020）将患者分成7个分子亚型。随后评估不同分组的预后差异，并结合KIM-1水平进行分析。此外，收集80例配对组织（阿替利珠组49例，安慰剂组31例）分析复发肿瘤相比初发肿瘤基因组特征的变化。
研究结果
KIM-1H患者肿瘤组织富含髓系、粒细胞及增殖相关的基因表达特征。
NMF第6亚型（基质/增殖型）患者从阿替利珠单抗治疗中获益。
Teff（效应T细胞特征）高表达（TeffH）与低表达（TeffL）患者间无显著预后差异。但在KIM-1高表达患者中，TeffH亚型患者接受阿替利珠单抗治疗可获得更长的DFS。
肿瘤复发时，基质与增殖相关基因普遍出现表达上调，表现为NMF第6亚型比例从基线的6%上升至复发时的22%。
探索性分析还发现，阿替利珠单抗治疗后MHC-I信号表达下降。
研究结论
本研究为首个在肾癌三期辅助免疫治疗研究中开展的组织基因组学分析。尽管某些分子亚型可能具有预测意义，血清KIM-1仍是阿替利珠单抗治疗疗效目前最有力的预测因子。复发肿瘤的分子谱演化提示潜在的耐药机制可能与基质、增殖相关通路有关，为后续治疗策略和进一步研究提供依据。
解读境
肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。对于局限性肾癌，根治性手术是标准治疗手段，但有30%的局限性肾癌患者会出现术后复发，该比例在中高危复发风险人群中更高[1]。因此，对于中高复发风险肾癌患者，辅助治疗能否获益是一直以来的探索热点之一。
截至目前，仅有Keynote-564研究证实了术后辅助pembrolizumab相比安慰剂可同时为中高危患者带来DFS和OS获益[2, 3]，而其余研究均未同时获得DFS和OS的阳性结果：靶向治疗研究中， S-TRAC研究显示辅助舒尼替尼与安慰剂相比可带来DFS获益，而未延长OS[4]。ATLAS则未达到研究终点[5]。免疫治疗方面，CheckMate 914研究结果表明辅助纳武单抗+伊匹单抗未能延长患者术后DFS[6, 7]。
在此背景下，IMmotion010研究虽未达到主要终点，但其伴随的组织基因组学分析提供了重要的生物学洞见，尤其在探索生物标志物辅助人群筛选方面具有重要意义。研究通过整合转录组数据、NMF分子亚型以及血清KIM-1水平，剖析了肾癌肿瘤基因组学特征与阿替利珠单抗治疗获益之间的关系，其主要价值有以下几点：
KIM-1作为预测辅助免疫治疗获益的潜在生物标志物
KIM-1（肾损伤分子-1）是一种在肾脏损伤后显著上调的跨膜蛋白。本研究发现高KIM-1患者在接受阿替利珠单抗辅助治疗后显示出更佳的DFS，而KIM-1水平升高在复发患者中也更常见，提示其在反映肿瘤生物学侵袭性及治疗反应方面可能具有双重价值。更具临床实用意义的是，KIM-1作为一个血清蛋白，其检测相较于基因组学测序更为经济、易推广；且相比于一些免疫组化标志物更适于进行治疗期间的动态监测。
值得注意的是，CheckMate 914研究中亦观察到高KIM-1患者使用Nivo+Ipi治疗可能获益更多，提示其作为免疫辅助治疗泛用性预测因子的潜力。未来可考虑将KIM-1纳入辅助治疗人群的选择标准，并进一步开发以KIM-1为核心的复发风险评估与治疗决策模型。
肾癌免疫治疗相关分子特征的发现
本研究还显示，基质和增殖相关分子亚型（NMF6亚型）可能更易从阿替利珠单抗中获益，而复发肿瘤在表型上也呈现出向该亚型演化的趋势，提示其可能代表一种免疫选择压力下的耐药适应机制。
此外，研究发现MHC-I表达下降和效应性T细胞特征（Teff signature）变化与治疗响应相关，尤其在KIM-1高表达患者中，Teff高表达者从治疗中受益更显著。这些发现不仅为免疫治疗反应机制提供了基础，也为未来联合治疗策略提供了靶点，例如联合提升抗原递呈能力或重塑T细胞微环境的治疗方式。
对当前辅助治疗策略的启发与局限
尽管该研究的分子标志物探索具有前瞻性和创新性，但也需正视以下几点局限：
1.本研究基于IMmotion010,而该研究未达到主要研究终点，因此限制了其分子标志物应用价值。相较于已证实可带来DFS和OS获益的Keynote-564，IMmotion010的阴性结果意味着即便找到潜在的预测标志物，其临床转化意义仍需通过额外研究支持。
2. 标志物的联合预测能力尚未建立。
除KIM-1外，NMF亚型、Teff signature、MHC-I等其他因子的独立预测效能有限，且尚未评估联合使用是否可提高预测准确性，这应成为后续研究重点。
3.数据分析为回顾性探索性分析，需前瞻性验证
尽管数据源自高质量III期临床试验，但分子标志物分析本质上为回顾性探索，需通过前瞻性设计的研究（如生物标志物驱动的随机对照临床研究）进一步验证KIM-1及其他分子特征的预测价值和风险分层价值。
展望与个人观点
尽管本研究当前尚未达到临床转化的门槛，但其在机制探索、个体化治疗、以及未来的辅助治疗组合方案开发探索等方面具有启发意义。后续有价值的研究方向包括：
1.构建多维生物标志物预测模型（KIM-1 + NMF亚型 + Teff signature）
2.开展KIM-1为分层基础的前瞻性辅助免疫治疗试验
3.探索复发组织的进化特征与免疫逃逸机制，为二线辅助治疗提供依据
3.进一步对KIM-1在动态复发监测中的价值进行探索和验证
综上，IMmotion010的分子标志物研究为术后辅助免疫治疗的人群精准选择提供了重要线索，也为进一步提升免疫治疗疗效、延长RCC术后生存开辟了新的研究方向。
罗俊航-中山大学附属第一医院
黄博士对IMmotion010研究的解读内容扎实，结合图表，重点突出。他不仅系统分析了KIM-1在辅助免疫治疗中的潜在预测价值，还结合肾癌术后辅助治疗研究的最新进展，指出当前人群筛选的关键难点。尤其在探讨基质/增殖亚型及Teff特征时，能结合临床实际提出后续分子标志物验证和机制研究方向，展现出良好的科研敏锐度与严谨的逻辑思维。整体解读信息密度高，具备重要的科学参考价值。
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