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【35under35】郑侠博士：4010研究解读

06月25日

作者：郑侠

医院：江苏省中医院

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO和2025 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

郑侠

江苏省中医院主治中医师博士

中国老年医学会肿瘤康复专家委员会委员
中国老年医学会肝癌临床康复专家委员会委员
江苏省医学会肿瘤与化疗生物治疗委员会青年委员
江苏省中医养生学会肿瘤康复养生分会委员
江苏省青年科技人才托举工程培养对象
国家自然科学基金系统评议专家
江苏省中医院首届优秀青年博士培养对象
JCO杂志（中文版）青年编委
《肿瘤代谢与营养电子杂志》青年编委
European Medical Journal、Frontiers in Oncology、Oncology Letters、《医学新知》等杂志审稿专家

ASCO摘要解读

摘要号：4010
Efficacy and safety of cafelkibart (LM-108), an anti-CCR8 monoclonal antibody, in combination with anti-PD-1 therapy in patients with pancreatic cancer: Results from phase 1/2 studies.

CCR8单抗LM-108联合PD-1单抗治疗胰腺癌的1/2期临床研究

摘要

研究背景

靶向肿瘤浸润调节性T细胞（Tregs）是一种有前景的克服肿瘤免疫治疗耐药策略。LM-108是一种新型Fc优化抗CCR8单克隆抗体，旨在选择性地清除肿瘤浸润性Tregs，同时保留外周Tregs。这项研究综合分析了LM-108联合PD-1单抗治疗胰腺癌1/2期临床研究的疗效和安全性。

研究方法

研究纳入曾接受过至少一线全身治疗后病情进展的胰腺癌患者。治疗方案包括LM-108，剂量为3 mg/kg Q3W、3 mg/kg Q2W、10 mg/kg Q3W或10 mg/kg Q2W，联合帕博利珠单抗（400 mg Q6W）或特瑞普利单抗（240 mg Q3W）。主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）、安全性以及生物标志物分析。数据截止日期：2024年12月2日。

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图1.研究设计示意图。

研究结果

共80名来自中国和澳大利亚的患者接受了治疗（中位年龄：63岁；58.8%为男性）。其中，48名患者在接受一线治疗后病情进展，32名患者接受了≥2线治疗。14名患者（17.5%）曾接受过抗PD-1治疗，52名患者（65.0%）在基线时存在肝转移。76例患者（95.0%）报告了治疗相关不良事件（TRAEs）。常见的TRAEs（≥25%）包括AST升高、ALT升高、贫血、皮疹、发热、血小板计数降低和结合胆红素升高。42名患者（52.5%）发生了≥3级TRAEs，最常见的事件（≥5%）是脂肪酶升高（7.5%）、ALT升高（6.3%）、AST升高（5.0%）、免疫介导性小肠结肠炎（5.0%）、低钾血症（5.0%）和皮疹（5.0%）。

中位随访时间为10.48月（95% CI 7.20-12.65），在74名可评估疗效的患者中，ORR为20.3%（95% CI 11.8-31.2%），DCR为62.2%（95% CI 50.1-73.2%）。中位DoR为5.5个月（95% CI 3.0-8.9），mPFS为3.12月（95% CI 1.61-4.86），mOS为10.02月（95% CI 6.41-13.11）。在45名接受过一线治疗后病情进展的患者中，ORR为24.4%（95% CI 12.9-39.5%），DCR为71.1%（95% CI 55.7-83.6%），中位DoR为6.93月（95% CI 3.02-NA），mPFS为4.86个月（95% CI 2.79-6.90）, OS尚未达到，12月OS率为51.6%（95% CI 31.4-68.5%）。在9例CCR8高表达患者中（其中7例伴随肝转移），ORR为33.3%（95%CI 7.5-70.1%），DCR为77.8（95%CI 40.0-97.2%），mPFS 6.9月（95%CI 1.22-NA），mOS 9.15月（95%CI 3.61-NA）。

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图2.研究主要疗效结果。A.总人群ORR；B.二线治疗ORR；C. 总人群OS；D.二线治疗人群OS

研究结论

LM-108联合PD-1单抗在曾接受过全身治疗后病情进展的胰腺癌患者中，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。这些发现支持进一步研究LM-108联合抗PD-1疗法作为胰腺癌的潜在治疗选择。

解读境

PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）掀起了肿瘤免疫治疗的革命，多种恶性肿瘤患者从治疗中生存获益，但无论ICIs单药或联合治疗对胰腺癌均不敏感，经一线系统治疗失败的胰腺癌更是“卡脖子”问题，治疗药物捉襟见肘，临床疗效疗效差强人意，除极少部分伴随微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复蛋白缺失（dMMR）患者可从PD-1单抗治疗中获益外，绝大多数胰腺癌对免疫检查点抑制剂不敏感，胰腺癌是免疫治疗时代的“落伍者”，没能摘掉“癌中之王”的帽子。

胰腺癌的发生发展虽与免疫逃逸相关，但无论是联合细胞毒药物或分子靶向药物均不能克服PD-1单抗等耐药。研究发现，Tregs作为一种免疫抑制细胞，参与了免疫治疗的耐药，其中趋化因子受体CCR8在肿瘤浸润Tregs中特异性高表达，靶向CCR8能清除肿瘤浸润Tregs，解除免疫抑制，而对外周血Tregs功能无影响。在早期临床中，CCR8单抗LM-108联合帕博利珠单抗或单药已显示出一定的抗肿瘤活性，LM-108联合PD-1单抗治疗胃癌的II期在2024年ASCO会议上一鸣惊人，其二线治疗ORR高达63.6%，CCR8高表达患者中ORR甚至达87.5%。

LM-108联合PD-1单抗在今年ASCO会议上的“二鸣”更让人眼前一亮，该研究虽然也是早期临床研究，但样本量更大（n=80），受试者来自不同国家和种族，且直接挑战了“癌中之王”胰腺癌的后线治疗。研究分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段，所纳入的受试者均为至少一线系统治疗失败的胰腺癌，患者来自中国和澳大利亚，其中40%患者既往接受二线及以上治疗，65%患者伴肝转移，17.5%既往接受过ICIs治疗，尽管受试者复杂难治，但显示出的疗效让人激动，13例达到PR，ORR达20.3%，mOS达10.02月，其中二线治疗受试者中，ORR达24.4%，12月OS率为51.6%，且CCR8高表达的人群有效率更高，从数据上看，其临床疗效和生存获益均超越了现有胰腺癌二线治疗的标准方案，且安全性可控，最常见不良反应为转氨酶升高。

本研究证实了LM-108联合PD-1单抗在后线胰腺癌中显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，有望让胰腺癌真正迈进免疫治疗时代。笔者学习后受益良多，提出了个人几点思考，首先，鉴于LM-108联合PD-1单抗良好的安全性，其不良反应与化疗药毒性谱交叉较少，该方案联合细胞毒药物或能进一步提高疗效和生存；其次，CCR8单抗联合PD-1单抗可能成为肿瘤免疫治疗的“黄金组合”，众所周知，CD8+T细胞和Tregs比例是组织器官中免疫平衡的关键，而肿瘤微环境中CD8+T细胞和Tregs此消彼长促进了肿瘤免疫逃逸，靶向PD-1/L1能激活CD8+T细胞介导的免疫活性，而CCR8单抗能清除Tregs介导的免疫抑制，二者有良好的协同作用；另外，鉴于胰腺癌后线治疗的困境和该研究良好结果，药品监督管理部门或可有条件批准LM-108联合PD-1单抗用于胰腺癌后线治疗。

尽管如此，本研究仍有一定的局限性，首先，这是一项早期临床研究，LM-108联合PD-1单抗治疗胰腺癌的优势仍需要全球多中心随机对照研究进一步验证；其次，生物标记物仅分析了CCR8，如联合检测PD-L1或能更精准明确优势人群；最后，尽管MSI-H/dMMR的胰腺癌为极少数，但该类人群对ICIs敏感性较高，研究者仍然有必要分析80例受试者中MSI-H/dMMR人群比例。瑕不掩瑜，LM-108联合PD-1单抗治疗胰腺癌显示出了令人鼓舞的临床疗效，该方案有望突破多年来的治疗困局，期待开展III期临床研究进一步确证，让胰腺癌进入免疫治疗时代。

指导老师点评

肿瘤浸润调节性T细胞（Tregs）介导免疫抑制，CCR8在Tregs细胞上特异性高表达，通过靶向 CCR8 ，可精准清除肿瘤微环境中的CCR8+Tregs，从而打破免疫耐受状态，发挥抗肿瘤作用。LM-108是一款靶向于CCR8的单克隆抗体，临床初步显示，在胰腺癌上具有令人鼓舞的抗肿瘤效果。但需要注意的是，药物的疗效与其剂量大小和用法密切相关，因研究设计了多个剂量组与不同用法，需要进一步确认最佳的剂量以及与PD-1/PD-L1单抗的联合方法，并通过Ⅲ期临床研究来进一步加以验证，从而突破胰腺癌的治疗困局。

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责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长