2024年12月23日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准莫妥珠单抗（mosunetuzumab）单药用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）成人患者。据悉，莫妥珠单抗是全球首款获批用于FL治疗的双特异性抗体，是创新的人源化1:1 CD20/CD3双特异性抗体，其“即诊即用”的便捷性和固定周期的治疗模式，为R/R FL患者带来了新的曙光。为进一步提升广大医疗工作者对双抗药物的了解，提升双抗药物临床应用的规范化水平，【肿瘤资讯】特别推出“全景双抗”医生教育专栏，旨在赋能医患，助力解锁治愈密码。本期特邀四川大学华西医院肿瘤中心邹立群教授，结合全球及中国关键临床研究成果，全面解析莫妥珠单抗在R/R FL治疗中的创新价值。
困局思变，利刃出鞘：R/R FL治疗困境驱动创新疗法的发展
针对R/R FL治疗的现状与挑战，邹立群教授表示：“FL作为一种惰性淋巴瘤，其治疗的核心挑战在于疾病的反复发作以及由此带来的生存期显著影响。特别是24个月内即出现疾病进展（POD24）和组织学转化这两类患者，预后尤为不佳。国内一项大样本回顾性分析显示，经历第三次复发的FL患者，中位无进展生存期（PFS）仅有短暂的7.1个月1。欧洲的真实世界数据也警示我们，约30-40%的FL患者可能面临组织学转化的风险2，一旦转化，其5年PFS率骤降至18%，远低于未转化患者的68%3。”
在双特异性抗等创新疗法问世之前，R/R FL的治疗选择相对有限，传统治疗手段在疗效的持久性和患者的耐受性方面常显不足。尽管《中国FL诊断与治疗指南（2023年版）》指出，R/R FL的治疗目标是延长PFS、降低治疗毒副作用并改善生活质量4，且2023年国际恶性淋巴瘤会议（ICML）也提出了部分FL患者有望实现“功能性治愈”的目标5——即在无需持续治疗的情况下达到持久缓解。然而，传统方案如以抗CD20单抗为基础的化疗或利妥昔单抗维持治疗，其中位PFS和缓解持续时间（DoR）多不足两年7。小分子靶向药物，如PI3K抑制剂或EZH2抑制剂，虽提供了一定的治疗选择，但长期应用的安全性问题（如肺炎8）及部分患者获益不佳限制了其广泛应用。CAR-T细胞疗法虽在部分难治患者中显示了潜力，但其较高的≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）发生率9，加之制备周期、可及性等因素，使其应用受限。
邹立群教授对此表示：“临床实践中，我们迫切需要一种能够带来高缓解率、持久缓解、安全性优越、即开即用且疗程固定的新型药物，并且这种药物应当对包括高危人群和老年体弱在内的更广泛患者群体有效。”莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）正是在这样的背景下应运而生。它是一款人源化CD20/CD3双特异性抗体，其创新机制在于能够一端结合B细胞表面的CD20，另一端结合T细胞表面的CD3，从而将T细胞重定向至肿瘤B细胞，介导T细胞对肿瘤细胞的精准杀伤（图1）。另外，莫妥珠单抗是“即用型”药物，其剂量递增的给药方式有助于降低CRS等不良事件风险。邹立群教授评价道：“以莫妥珠单抗为代表的双特异性抗体的出现，正深刻改变着R/R FL的治疗版图，有望成为后线FL治疗，特别是对于那些多线治疗失败患者的优选方案。”
精准狙击，疗效显著：莫妥珠单抗为R/R FL患者带来新曙光
莫妥珠单抗的临床价值在全球关键性的GO29781 II期研究及针对中国人群的YO43555研究中得到了充分验证。
GO29781研究纳入的R/R FL患者（既往≥2线治疗）多为高危人群：中位既往治疗线数为3线，76.7%为III-IV期，68.9%对末线治疗难治，53.3%为抗CD20单抗和烷化剂双重难治。在接受8-17个周期的莫妥珠单抗固定疗程治疗后，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）高达80%，完全缓解（CR）率达60%10。中位至首次缓解时间1.4个月，中位至首次CR时间3个月11，且59%的患者接受8周期治疗即达CR12。
在中国人群中进行的YO43555研究结果同样令人鼓舞，R/R FL患者的ORR达88.2%，CR率达64.7%13，与全球关键研究结果高度一致（图2）。
邹立群教授对此指出：“中国人群研究数据与全球数据的高度吻合，充分证实了莫妥珠单抗在中国患者中的卓越疗效，为我们在国内的临床实践提供了坚实的循证医学证据。”
同时，莫妥珠单抗在多个预后不良的高危亚组中也展现出一致的疗效。对于POD24患者，ORR为80.9%，CR率达59.6%14。在年龄≥65岁的老年患者中，ORR达83.4%，CR率达66.7%15。这些数据表明莫妥珠单抗对于难治亚组和老年患者同样有效。
在长期生存获益方面，GO29781研究的长期随访显示，在≥3线R/R FL患者中，莫妥珠单抗治疗的中位DoR长达46.4个月，4年PFS率达38.6%，中位PFS为24个月，中位OS尚未达到15。POD24亚组的4年PFS率也达到了38.9%14。邹立群教授强调：“莫妥珠单抗带来的不仅仅是高缓解率，更重要的是其能够带来持久的缓解和显著的生存获益，为患者实现‘功能性治愈’带来了希望。”
安全性方面，莫妥珠单抗整体可控。长期随访未报告新的不良事件15。未发生≥3级ICANS事件，所有ICANS事件均得到缓解10。CRS多为低级别，多数发生于第1周期，可管理，所有事件均有效缓解（图3）。
优化管理，提升预后：莫妥珠单抗在R/R FL临床实践中的应用与未来治疗格局展望
基于现有研究数据，莫妥珠单抗已在三线及以上R/R FL患者治疗中显示出优越性。其“即诊即用”的特性和固定疗程的治疗模式，为临床应用带来了便利。
未来，莫妥珠单抗的应用前景广阔，尤其是在更前线治疗以及联合用药策略方面。CO41942研究探索了莫妥珠单抗联合来那度胺治疗2L+ R/R FL患者，ORR达89.7%，CRR达65.5%；在抗CD20单抗难治亚组中，ORR和CR仍分别达88.9%和55.6%，且安全性良好18。另一项Ib/II期临床研究探索了莫妥珠单抗联合来那度胺在一线FL中的疗效，中位随访5.2个月时，最佳ORR 91.9%，CR 89.0%，整体安全性可控19。
邹立群教授展望道：“莫妥珠单抗通过单药应用在后线R/R FL治疗中取得了突破，而其联合来那度胺等方案在2L+及1L FL治疗中展现出高缓解率和可接受的安全性，提示其巨大的治疗潜力。未来，随着更多临床研究数据的积累，莫妥珠单抗有望为不同类型的FL患者带来更优的生存获益和功能性治愈的希望。”
尽管取得了显著进展，但未来仍需进一步探索最佳联合方案、给药时机以及优势人群的筛选。持续优化不良事件管理，提高患者生活质量，也是未来的重要方向。
专家简历
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组副组长
中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会常委
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国医药教育协会淋巴疾病和淋巴肿瘤专委会委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会委员
四川省卫生健康委学术技术带头人
四川省抗癌协会淋巴瘤专委会前／候任主任委员
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