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十邑论坛第300期 | 靶向肿瘤微环境：破解免疫治疗耐药性的新策略

06月24日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛聚焦肿瘤治疗耐药性的新策略，由加州大学圣地亚哥分校Judith A. Varner教授深入探讨了肿瘤微环境在介导免疫治疗耐药性中的关键作用，并分享了靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）以改善免疫治疗应答的最新研究成果。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师、医学博士、福州大学硕士生导师

福建省肿瘤医院腹部肿瘤内科副主任医师
医学博士福州大学硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

在肿瘤治疗领域，T细胞靶向的免疫疗法，例如检查点抑制剂抗PD-1、抗PD-L1和CTLA-4，已取得了显著进展。然而，患者对这些疗法产生耐药性是临床面临的重要挑战。针对这一问题，研究人员正深入探索肿瘤微环境（TME）在介导耐药性中的关键作用，并积极开发靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的新策略，以期改善免疫治疗的应答。

肿瘤微环境的复杂性与免疫抑制

肿瘤微环境是一个高度复杂的生态系统，其中包含多种细胞成分和因子，它们共同作用，既可以促进肿瘤生长，也可以抑制肿瘤（图1）。在促肿瘤方面，巨噬细胞、调节性T细胞（Tregs）、调节性B细胞以及肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）等免疫细胞和间质细胞，通过分泌促血管生成因子、生长因子和免疫抑制分子，协同促进肿瘤生长、转移和免疫逃逸。另一方面，效应CD8+ T细胞、溶解性T细胞、促炎巨噬细胞、活化树突状细胞（DCs）和自然杀伤（NK）细胞等则具有抗肿瘤能力。

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图1.肿瘤微环境组成

免疫治疗的成功与否，很大程度上取决于肿瘤微环境中抗肿瘤免疫应答的强度。当肿瘤内存在大量活化的CD8+ T细胞时，肿瘤表现为“炎性化”，对检查点抑制剂等免疫疗法高度敏感。这些T细胞能够与肿瘤细胞紧密结合，释放穿孔素和颗粒酶等细胞溶解酶来杀伤肿瘤细胞。然而，在另一些肿瘤类型中，T细胞可能被“排斥”在肿瘤边界之外，或即使被激活也无法有效接触肿瘤细胞；还有一些肿瘤则是“免疫学上被忽视”的，缺乏T细胞浸润。这两种情况的肿瘤对免疫治疗的反应率较低，是当前研究的重点。

肿瘤中的免疫抑制机制是多方面的，主要包括：免疫检查点分子的表达、胶原屏障的形成以及巨噬细胞的免疫抑制作用。

肿瘤相关巨噬细胞：免疫抑制的关键角色

巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，在胚胎发育、组织修复和抵抗感染中发挥关键作用。在肿瘤微环境中，它们通常数量丰富，例如在胰腺癌组织中，间质细胞含量可高达30%~60%，其中CD68（巨噬细胞常用标志物）的表达与胰腺癌患者生存率低下密切相关。

巨噬细胞根据其功能状态可分为两类：促炎性巨噬细胞（M1型），它们表达氧化氮、活性氧和TLR样受体，识别病原体并刺激免疫应答，还能分泌趋化因子吸引T细胞和其他免疫细胞；另一类是抗炎/促肿瘤巨噬细胞（M2型），它们具有抑制T细胞功能和抗炎的特性，表达甘露糖受体（CD206）等分子，并分泌多种免疫抑制因子。这类细胞也被称为“创伤愈合巨噬细胞”，其通过刺激血管生成和成纤维细胞的胶原合成，从而促进肿瘤生长和转移。研究显示，在免疫抵抗的头颈部和舌部肿瘤中，大量T细胞被胶原蛋白包围，无法进入肿瘤实质并攻击肿瘤细胞。

靶向PI3Kγ：解除巨噬细胞介导的免疫抑制

Judith A. Varner教授实验室多年来致力于研究如何靶向巨噬细胞以改变肿瘤免疫应答。他们发现了一个关键分子：PI3Kγ（磷脂酰肌醇3-激酶γ）。PI3Kγ是一种独特的PI3K家族亚型，主要在骨髓细胞中发现，负责介导骨髓来源细胞向肿瘤的浸润。

通过抑制PI3Kγ，研究人员观察到肿瘤中骨髓细胞浸润减少，免疫治疗反应显著改善。PI3Kγ的独特性在于它缺乏P85结合域，并且需要通过Ras激活。进一步的研究发现，PI3Kγ通过阻断NF-κB激活和促进替代转录因子（如C/EBPβ）的激活来调节免疫抑制。通过抑制PI3Kγ，可以刺激NF-κB的持续表达，从而将免疫抑制性巨噬细胞转化为抗肿瘤的巨噬细胞，促炎转录因子在巨噬细胞核内积累，解释了观察到的转录组学变化。

临床前和临床研究进展

基于此，研究人员研发出针对靶向PI3Kγ的小分子抑制剂IPI-549（Enganelistib）。Judith A. Varner教授团队的临床前研究表明，PI3Kγ缺失或IPI-549与检查点抑制剂联用，可以完全根除小鼠头颈部肿瘤，显著提高生存率并产生持久的免疫记忆（图2）。这种联合疗法能强烈减少调节性T细胞数量，并增加颗粒酶阳性的CD8+ T细胞浸润。

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图2.临床前研究结果

更令人振奋的是，研究发现PI3Kγ抑制剂能够打破T细胞排斥。在小鼠肿瘤模型中，原本被排斥在肿瘤边界的T细胞（CD8+ T细胞和CD4+ T细胞）在应用PI3Kγ抑制剂后，能够分散到整个肿瘤坏死核心，并攻击和靶向肿瘤细胞。

基于这些令人鼓舞的临床前结果，目前Enganelistib已推进到临床研究阶段，多项临床试验正在进行。在尿路上皮癌患者的II期研究（MARIO-275）中，Enganelistib联合抗PD-1抗体治疗与单用抗PD-1抗体相比，显著提高了患者的生存率，死亡风险降低42%（图3）。该研究还发现，PI3Kγ抑制剂能够减少肿瘤和循环中免疫抑制性巨噬细胞的存在，并增加肿瘤中Ki-67阳性CD8+ T细胞的数量。此外，对基因表达谱分析显示，PI3Kγ抑制剂有力地改变了循环中髓样细胞和T细胞的基因表达，上调了MHC II类抗原呈递分子、T细胞受体信号分子γ链相关基因以及I类介导的抗原加工和呈递基因。

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图3. MARIO-275研究结果

在MARIO-3研究中，对乳腺癌患者中进行的另一项结合白蛋白结合型紫杉醇、铂类药物和PD-1/PD-L1抑制剂的微环境分析也显示出类似的效果。活检前后肿瘤组织的比较显示，治疗后肿瘤中出现了强烈的免疫刺激信号，包括抗菌肽和γ-干扰素信号，同时伴随着胶原蛋白等细胞外基质分子以及由IL-4信号驱动的免疫抑制分子的减少，这与动物模型中的观察结果高度一致（图4）。

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