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IF更新！同济医学院STTT（升至52.7）新综述全面总结非小细胞肺癌的分子病理机制及治疗策略

06月23日

来源：肿瘤课题选题洞察

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球发病率和死亡率最高的癌症之一，对全球公共卫生和经济构成严峻挑战。 尽管在筛查、诊断、靶向治疗和免疫治疗方面取得了显著进展，但药物耐药性仍然是限制其疗效和提高患者五年生存率（低于20%）的突出问题 。深入理解NSCLC的发生、发展和转移机制，转化为高效低毒的治疗策略，具有重要价值。

近期，华中科技大学同济医学院附属湖北省肿瘤医院研究团队发表了一项研究， 旨在全面回顾NSCLC在分子病理学、生物标志物、多维度治疗方法（包括早期和晚期）、药物耐药机制方面的最新进展，并探讨未来创新疗法的方向。

研究结果

1、驱动基因变异与靶向治疗的突破：

该文献系统地阐述了非小细胞肺癌 (nsclc) 中已知的各种驱动基因突变，如egfr、alk、kras、ros1等，基于对其功能和在肿瘤发生发展中的作用的认识，开发了多代靶向酪氨酸激酶抑制剂 (tkis)，并提供了针对不同靶点(如egfr突变对应的奥希替尼、alk重排对应的劳拉替尼等 ) 一线及后线治疗的获益的大量数据，彻底改变了部分nsclc患者的治疗。

图1：涉及 NSCLC 中药物靶点或生物标志物的致癌和抗癌途径的交替

2、免疫治疗的崛起与应用：

综述强调了免疫检查点抑制剂 (icis)，尤其是pd-1pd-l1抑制剂，在晚期nscl c治疗中的重要地位。研究进展表明，无论 是单药、与化疗联合，还是双免疫检查点抑制剂联合，icis都能比传统的化疗延长患者的总生存(survival，os)，这部分内容涵盖了众多keynote、cetev等临床试验的结果，探讨了不同pd-l1表达水平等标志物指导不同的免疫治疗方案。

图2：NSCLC 免疫治疗研究历史和里程碑事件的时间表

3、靶向治疗耐药机制的多维度解析：

该文献探讨了nsclc对靶向治疗产生耐药性的多种机制，包括"消失"、"取代"、"分散"和"伪装"等概念框架以及靶点本身的消失，由于突变或构象改变(如egefc790m，c797s)取代，激活旁路或下游信号通路 (如met扩增，kras突变)；肿瘤细胞群体基因组的异质性和多亚克隆；肿瘤细胞细胞形态学的转化或细胞状态(如e2e-mes转化，小细胞肺癌转化)伪装，这些机制解释了为什么患者对tkis治疗最终失效。

图3：NSCLC 靶向治疗的耐药机制

4、免疫治疗耐药机制的复杂网络：

综述揭示了免疫治疗的耐药性是一个复杂的网络，涉及肿瘤细胞、免疫细胞和其微环境的相互作用 。耐药性可能源自肿瘤抗原的下调或丢失(肿瘤免疫编辑)，或由于树突状细胞(dc)的缺陷，阻止初始的t细胞激活。肿瘤微环境中物理屏障和免疫抑制细胞(如treg、mdsc、tams)阻碍t细胞的渗透和效应功能。

此外，肿瘤和免疫细胞的代谢重编程，以及肿瘤微环境中低氧、高乳酸堆积等不利条件，共同构成了免疫治疗的耐性网络。

图4：NSCLC 免疫治疗的耐药机制

研究结论

非小细胞肺癌 (nsmallcelllckr) 的分子病理和有多种治疗模式探索带来更好的预后，但药物耐药仍是实现持久受益和治愈的瓶颈 。

局限性分析

1.临床试验设计，特别是免疫治疗研究，常缺乏严格的分子生物标志物筛选，导致患者疗效差异显著 ，难以精准预测和分层。

后续可行性研究方案：未来应设计更多前瞻性、基于标志物分层探索不同治疗模式的试验。

2. 既往标志物尚不能综合反映肿瘤的动态、空间异质性以及复杂的免疫微环境，难以综合预测治疗反应以及耐药标志物。

后续可行性研究方案：建议未来研究通过多组学数据(包括空间组学)、液态活检和人工智能相结合，建立更综合、动态的预测模型。

3. 药物耐药涉及基因组变异、表观重编程、细胞状态可塑性以及细胞互作等多种机制，且很多情况下是多种机制相互作用的结果。

后续可行性研究方案：针对单一靶点或机制难以克服复杂耐药，后续应开发针对多通路或不同治疗模式( 如联合代谢抑制、细胞治疗等) 的理性组合策略。

06月24日

贾刚

河南省人民医院 | 肿瘤内科

好文章，已收藏，值得好好学习和研究

06月23日

韩月仙

寿阳县人民医院 | 肿瘤内科

靶向治疗和免疫治疗是肺癌的主要治疗手段

06月23日

王尚凯

封丘县人民医院 | 皮肤科

深入理解NSCLC的发生、发展和转移机制，转化为高效低毒的治疗策略，具有重要价值