本期精选5篇在2025年5月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到江苏省肿瘤医院的李晟教授进行深入解读。
专家介绍
江苏省肿瘤医院肿瘤内科（戒烟门诊）
中国抗癌协会第二届多原发和不明原发肿瘤专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会第二届消化道肿瘤综合诊疗分会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗学分会委员
中华结直肠癌MDT联盟江苏分盟省级分会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会青年委员
江苏省肿瘤防治联盟第二届大肠癌专家委员会副主任委员
江苏省健康教育协会第三届烟草危害控制专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会常务委员
江苏省老年医学学会肿瘤学分会委员
江苏省肿瘤防治联盟第一届胃癌专家委员会委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会委员
江苏省整合医学研究会遗传性肿瘤专业委员会委员
入选“江苏省六大人才高峰“人才培养资助、主持吴阶平基金，参与江苏省卫生厅课题及国自然基金项目；以第一作者及通讯作者发表中英文论文十余篇；曾获江苏省卫生健康委医学引进新技术一等奖（2020）
康奈非尼及西妥昔单抗（EC）联合mFOLFOX6方案在BRAF突变型结直肠癌中的应用[1]
在一项开放标签的Ⅲ期临床研究中，比较EC联合或不联合化疗[奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶（mFOLFOX6）]对比标准治疗（联合或不联合贝伐珠单抗的化疗）用于BRAF V600E突变转移性结直肠癌（一种预后不良的侵袭性亚型）的一线治疗。该研究在其两个主要终点之一的客观缓解率（ORR；根据盲法独立中央审查）方面显示出显著统计学意义（EC+mFOLFOX6 vs.标准治疗 odds率为 2.44；单侧P<0.001）。这一结果促使FDA加速批准了EC+mFOLFOX6作为BRAF V600E突变转移性结直肠癌的一线治疗方案。目前已有关于无进展生存期（PFS；第二个主要终点）的数据以及更新的总生存期（OS）中期分析结果。
该研究设计是将未经治疗的BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者随机分配到EC、EC+mFOLFOX6 或标准治疗组，两个主要终点分别是 EC+mFOLFOX6 组和标准治疗组根据盲法独立中央审查的ORR（此前已报告）和PFS，关键的次要终点是OS。
结果显示EC+mFOLFOX6组的PFS显著优于标准治疗组（中位值，12.8个月vs 7.1个月；HR值为0.53；95% CI 0.41~0.68，P<0.001）（图1）。在中期分析中，EC+mFOLFOX6组的OS显著优于标准治疗组（中位值，30.3个月vs 15.1个月；HR值为0.49；95%CI 0.38~0.63；P<0.001）（图2）。治疗期间严重不良事件的发生率在 EC+mFOLFOX6 组为46.1%，在标准治疗组为38.9%。安全性特征与每种药物已知的情况一致。
该研究表明，在BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者中，EC+mFOLFOX6一线治疗的PFS和OS均显著优于标准治疗。（BREAKWATER NCT04607421）
李晟教授：BRAF V600E突变见于8%~12%的转移性结直肠癌（mCRC），是预后极差的分子亚型。传统化疗（含或不含贝伐珠单抗）的中位PFS仅5.8个月，中位OS仅11.1个月，显著低于BRAF野生型患者（OS 23.7个月）。既往研究表明，BRAF抑制剂单药因EGFR反馈激活导致疗效受限，而联合EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）可克服此耐药机制。基于BEACON CRC研究，康奈非尼（BRAF抑制剂）+西妥昔单抗（EGFR抑制剂）已成为二线标准方案，但一线治疗仍缺乏高效靶向方案。而BREAKWATER研究正是用来评估康奈非尼+西妥昔单抗±化疗（mFOLFOX6）对比标准一线治疗在初治BRAF V600E突变mCRC中的疗效与安全性。
从研究结果来看，疗效数据有了显著突破：EC+mFOLFOX6组ORR 65.7%（95% CI 59.4%~71.4%） vs 标准治疗组 37.4%（95% CI 31.6%~43.7%），而EC组为45.6%，提示双靶联合化疗增效明显。作为研究主要终点PFS：EC+mFOLFOX6组中位PFS12.8个月（95% CI 11.2~15.9个月） vs 标准治疗组 7.1个月（95% CI 6.8~8.5个月）。疾病进展或死亡风险降低47%（HR 0.53；95% CI 0.41~0.68；P<0.001）。所有预设亚组（包括肝转移或多器官转移）均一致获益。OS（关键次要终点）：EC+mFOLFOX6组中位OS 30.3个月（95% CI 21.7个月~未达到） vs 标准治疗组 15.1个月（95% CI 13.7~17.7个月）。死亡风险降低51%（HR 0.49；95% CI 0.38~0.63；P<0.001）。24个月OS率：52.0% vs 29.0%，生存曲线早期分离并持续获益。而EC组对比：中位PFS6.8个月、OS 19.5个月，提示单纯双靶向疗效有限，需联合化疗。
安全性分析，总体耐受性可控，不良事件与各药物已知毒性谱一致：EC+mFOLFOX6组≥3级不良事件发生率81.5% vs 标准组66.8%。常见≥3级事件：贫血（15.1%）、中性粒细胞减少（19.0%）、外周神经病变（7.8%）。严重不良事件：EC+mFOLFOX6组46.1% vs 标准组38.9%，多与化疗相关（如肠梗阻、发热）。治疗调整：EC+mFOLFOX6组26.7%因不良事件永久停药（vs 标准组17.5%），65.5%需减量（vs 54.1%）。
BREAKWATER研究的核心价值与意义体现在，研究结论改写临床实践：从"无药可用"到"生存翻倍"，OS提升100%：EC+mFOLFOX6组中位OS达30.3个月，首次使该亚型生存接近BRAF野生型水平（传统治疗组仅15.1个月）。高效缓解：ORR 65.7% vs 传统37.4%，且缓解持久（中位DOR 13.9个月），为转化治疗（如肝转移灶降期）提供新可能。临床指南影响：基于此研究，2025年FDA加速批准该方案一线适应症，预计将取代化疗±贝伐珠单抗成为新标准（NCCN/ESMO指南优先推荐）。同时该研究验证"靶向+化疗"协同增效模型，从而克服耐药循环：单纯BRAF抑制剂（如维莫非尼）因EGFR反馈激活失效（ORR<10%）。双靶向（EC）阻断BRAF+EGFR，但单用疗效有限（PFS 6.8个月）。加入化疗形成三重打击：化疗直接杀伤肿瘤细胞；靶向药物抑制关键驱动通路；化疗可能削弱肿瘤异质性，延缓靶向耐药。
BREAKWATER研究确立了康奈非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6作为BRAF V600E突变mCRC一线治疗的新标准，显著提升ORR、PFS和OS，且安全性可管理。该方案突破了过去十年此类患者生存期短的困境，为精准治疗实践树立里程碑。未来需优化耐药机制应对策略，并探索免疫联合等新方向。在破解耐药机制方面，联合新靶点药物，靶向耐药通路，如MET/HGF扩增（见于20%~30% EC方案耐药患者，临床前证实MET抑制剂可逆转耐药）、KRAS/NRAS突变（继发RAS突变率达40%，联合SHP2抑制剂或泛KRAS抑制剂正在探索）等。在探索免疫联合方面，在MSI-H/dMMR亚组中（占BRAF突变mCRC的20-50%），SEAMARK试验（NCT05217446）正在评估EC+帕博利珠单抗的疗效。在MSS型患者中可探索免疫增敏：临床前提示BRAF抑制剂可上调PD-L1，联合免疫检查点抑制剂或双抗（如PD-1/CTLA-4）是重点探索方向。
分子超选用于与原发肿瘤部位无关的最佳一线靶向治疗选择：一项在RAS野生型转移性结直肠癌中进行的随机FIRE-3研究探索性分析[2]
分子诊断在指导mCRC的治疗中发挥着关键作用。目前的指南建议根据RAS、BRAF和DNA错配修复（MMR）状态等生物标志物对患者进行分层，以便在抗EGFR和抗VEGF疗法之间做出选择。这项回顾性分析评估了FIRE-3这项随机试验，该研究比较了RAS野生型患者中FOLFIRI加西妥昔单抗与FOLFIRI加贝伐珠单抗的一线治疗。本分析包括199 例RAS/BRAF野生型pMMR肿瘤患者。所有患者均成功进行了二代测序（NGS），并使用先前发表的PRESSING研究中的方法将其分为超选择组（无预定义的基因改变）或基因改变组。
与贝伐珠单抗相比，采用PRESSING-3进行的超选择组，生存获益与基于抗EGFR单抗治疗相关（38.5个月对 27.5个月；HR 0.68；95％CI 0.44~1.05；P = 0.08）（图3）。在右侧和左侧肿瘤中均观察到这种益处（HR 0.58 和 HR 0.70）。与超选择患者相比，基因改变的患者在所有亚组中生存率均较低。在基因改变患者的亚组中，西妥昔单抗和贝伐珠单抗的应用具有相当的OS（总队列：HR 1.04；95％CI，0.61~1.79）。同样，这一发现与原发肿瘤的位置无关（左侧肿瘤：HR 1.10；95％CI，0.59~2.07；右侧肿瘤：HR 1.05；95％CI，0.31~3.55）（表1）。
通过二代测序进行分子检测或许可以取代原发肿瘤位置，作为RAS野生型mCRC一线治疗中选择最佳靶向治疗的决策工具。
李晟教授：十年前，随着FIRE3和CALGB 80405研究的公布，左右半成为RAS野生型晚期一线结直肠癌靶向药物选择的重要参考因素，国内外指南均将左右半作为一线治疗方案选择的重要依据。对于左半肠癌，RAS野生型患者优先推荐抗EGFR单抗治疗（如西妥昔单抗、帕尼单抗），因其对EGFR抑制剂敏感性更高；而右半肠癌，抗EGFR单抗治疗获益有限，更倾向于抗VEGF治疗（如贝伐珠单抗）。
然而，即使在RAS野生型左半患者中，仍有部分患者对抗EGFR单抗治疗原发性耐药，提示需更精准的分子标志物指导治疗。分子超选（Molecular Hyperselection）的概念由此提出，即通过下一代测序（NGS）排除与EGFR耐药相关的基因变异（如 PIK3CA 突变、PTEN 缺失、HER2 扩增等），筛选出真正能从抗EGFR单抗治疗中获益的患者。
这项FIRE3 的回顾性分析，纳入RAS/BRAF野生型、微卫星稳定（MSS）的mCRC患者，比较 FOLFIRI 联合西妥昔单抗vs贝伐珠单抗的疗效。通过NGS对171例患者进行分子超选，采用 PRESSING-3面板（整合PRESSING-1 和 PRESSING-2 的 26 种耐药相关变异）将患者分为：超选组（无 PRESSING-3 定义的基因变异）和基因改变组（存在至少一种耐药相关变异），关键结果显示：分子超选优于肿瘤原发部位分层。OS：超选组中，西妥昔单抗组OS显著长于贝伐珠单抗组（38.5 个月 vs. 27.5 个月，HR=0.68，95% CI 0.44~1.05，P=0.08），且该获益与肿瘤部位无关（左半HR=0.70，右半HR=0.58）；基因改变组中，两种靶向药物 OS 无差异（HR=1.04，95% CI 0.61~1.79），无论肿瘤位于左半或右半。
传统 “部位依赖”观点认为，右半结肠 mCRC 对抗EGFR治疗不敏感，而这项FIRE3的回顾性分析研究显示：右半结肠超选患者接受西妥昔单抗治疗的 OS 获益趋势与左半相似（HR=0.58 vs 0.70），提示也许不能简单将肿瘤部位作为决定性因素，分子特征才是关键；基因改变患者（无论部位）均无法从抗EGFR治疗中获益，需转向抗VEGF或其他联合方案。
该研究和PARADIGM研究的后续生物标志物分析结果一致，通过基因检测排除原发耐药突变（如RAS/BRAF/HER2/ME等）的患者（即“超阴选人群”），无论肿瘤位于左半或右半结肠，均能从抗EGFR治疗中显著获益。两项研究对传统基于“左右半”的靶向药物选择模式提出了挑战，是精准治疗的重要突破。该研究为FIRE3的回顾性分析，仍需更大样本的前瞻性 Ⅲ 期试验验证分子超选的临床价值。未来，随着精准医学技术的发展，mCRC 的一线靶向治疗也许将从 “经验性部位分层” 转向 “机制驱动的分子超选”，为患者提供更个体化的治疗方案。但同时也面临着技术与成本的挑战：NGS检测的普及性、panel设计（如是否需包含≥500 基因）及医保覆盖需进一步优化。
临床意义与未来方向：分子超选能否改写指南？
一方面，NGS指导的分子超选可替代肿瘤部位，成为更精准的靶向治疗选择工具。对于RAS野生型mCRC，建议优先进行NGS检测，排除PRESSING 面板定义的耐药变异，再决定是否使用抗EGFR治疗。对于右半结肠患者带来新机会：分子超选下的右半结肠患者（无耐药变异）可从抗EGFR治疗中获益，打破 “右半结肠只能用抗 VEGF” 的传统认知，为这部分难治性患者提供更多选择。
另一方面，FIRE3 研究与其他RAS野生型mCRC研究共同证实：分子超选通过NGS排除耐药变异，可显著提升抗EGFR单抗治疗的获益率，且这一获益与肿瘤原发部位无关。尽管目前仍需更多前瞻性证据支持，但“分子特征优先于解剖部位” 的治疗理念已逐渐成为趋势。
局部晚期直肠癌新辅助短程放疗后联合卡瑞利珠单抗和化疗：一项Ⅱ期研究的3年OS结果[3]
在局部晚期直肠癌（LARC）患者中，新辅助短程放疗（SCRT）后加卡瑞利珠单抗和化疗显示出令人鼓舞的病理完全缓解率（48.1%，主要终点）。研究者在本文中公布了3年生存结果。
在这项Ⅱ期试验中，纳入的是先前未经治疗的T3~4N0M0或T1~4N+M0直肠腺癌患者，接受连续5天5×5 Gy的SCRT，然后1 周后接受2周期的卡瑞利珠单抗（200mg）和CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案，每3周作为一个周期。全直肠系膜切除术（TME）计划在新辅助治疗完成后1周进行。该研究评估了3年无病生存率（DFS）和OS率。
研究共纳入30例患者，其中28例（93.3%）为微卫星稳定状态（MSS），27 例（90.0%）接受了TME。中位随访40.8个月，中位DFS和OS均未达到，3年DFS和OS率分别为80.2%（95%CI 58.6%~91.3%）和 93.3%（95%CI 75.9%~98.3%）（图4）。此外，具有以下特征的患者3年DFS和OS率有改善的趋势，包括病理完全缓解（pCR）、术后病理淋巴结阴性状态（pN0）、MRI评估的基线环周切缘阴性、基线时壁外静脉侵犯阴性以及PD-L1联合阳性评分为1或更高的患者。
本研究展示了新辅助SCRT后使用卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案在LARC中的潜在疗效，如3年生存结果所示，表明这可能是一种替代治疗策略，特别是对于MSS患者未满足的需求，具有潜在的解决可能。
李晟教授：中低位局部进展期直肠癌的新辅助治疗历经多次革新，从传统的三明治疗法逐步发展到TNT（全程新辅助治疗）策略，并在免疫联合治疗领域取得重要突破。
传统治疗模式以术前长程同步放化疗（CRT）为核心，结合术后辅助化疗，形成 “放疗 - 手术 - 化疗” 的三明治结构，该模式显著提升了局部控制率，但存在两大局限：pCR率低，传统CRT 的pCR 率仅 8%~15%，且约1/3的患者因远处转移失败；治疗周期长，术前放疗需5~6 周，术后化疗延迟可能影响患者依从性。
TNT将术后辅助化疗前移至术前，形成 “化疗 - 放疗 - 化疗 - 手术” 的全程新辅助模式，其核心优势包括：提高依从性，术前患者体力状态最佳，化疗完成率更高；强化全身控制，早期化疗可清除微小转移，降低远处复发风险；提升保肛率，更长时间的术前治疗显著缩小肿瘤，部分患者可通过观察等待策略避免手术。
在免疫治疗时代，免疫检查点抑制剂通过重塑肿瘤微环境，显著提升了新辅助治疗疗效，尤其在dMMR/MSI-H型患者中表现突出：如多塔利单抗治疗dMMR直肠癌取得了100%的临床完全缓解（cCR）率。
这项新辅助短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合化疗治疗局部晚期直肠癌，采用了创新性治疗模式：SCRT序贯免疫化疗：5×5 Gy SCRT（5天完成）→ 休息1周 → 卡瑞利珠单抗（200mg）联合CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）2周期 → 1周后全直肠系膜切除术（TME）。目标人群是高危LARC，93.3%为MSS型（传统免疫治疗耐药人群）。核心机制：SCRT上调肿瘤PD-L1表达，序贯PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）协同化疗增强免疫应答，克服MSS肿瘤免疫抑制微环境。
生存获益显著：3年DFS率80.2%（95% CI 58.6%~91.3%），3年OS率93.3%（95% CI 75.9%~98.3%），均未达到中位值。对比传统方案：显著优于PRODIGE 23（3年DFS 64.5%）和RAPIDO（3年DFS 63.4%）等TNT方案。亚组分析揭示获益特征：pCR患者：3年DFS率达100%（vs 非pCR 63.5%，P=0.018）。术后淋巴结阴性（pN0）：3年DFS率94.4%（vs pN+ 50.0%，P=0.003）。PD-L1 CPS≥1：3年DFS率100%（vs CPS<1 74.3%）。安全性可控：无非预期毒性，77.8%患者完成辅助化疗。
本研究通过SCRT序贯卡瑞利珠单抗联合化疗，首次在MSS型LARC中实现3年OS 93.3%的突破性生存，证实“放疗重塑免疫微环境+PD-1抑制剂解除抑制+化疗增敏”三联策略的协同价值。结合UNION、TORCH等研究，短程放疗序贯免疫化疗有望成为高危LARC新标准，显著提升保肛率及pCR率。未来需通过生物标志物精准筛选获益人群，并优化联合策略以攻克耐药。
全基因组DNA甲基化状态作为预测RAS野生型转移性结直肠癌患者一线治疗临床结果的生物标志物：JACCRO CC-13AR[4]
多项回顾性研究表明，在mCRC中全基因组DNA甲基化状态（GWMS）与抗EGFR抗体治疗后的临床结局之间存在关联。这项生物标志物研究评估了DEEPER研究中GWMS与临床结局的关联，DEEPER研究比较了mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗（Bev）和mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗（Cet）作为RAS野生型一线治疗的疗效和安全性。
使用DEEPER研究中收集的患者肿瘤组织来测量GWMS，肿瘤组织被分为高甲基化结直肠癌（HMCC）和低甲基化结直肠癌（LMCC）组。通过比较两个不同GWMS组之间的PFS和OS，分析了GWMS与生存之间的相关性。
在137例患者中，15例被归类为HMCC组，122例被归类为LMCC组；71例患者接受了Bev治疗，66 例接受了Cet治疗。在Bev组，HMCC 组的OS明显短于LMCC组（中位24.2个月对48.9个月，P = 0.03）。在Cet组中，HMCC组的PFS和OS均明显短于LMCC组（中位PFS 4.0月 vs 14.3月，P<0.01和中位OS 13.6个月 vs 42.7个月，P<0.01）（图5）。相互作用分析表明，GWMS是Cet组PFS和OS的重要预测因子。
在接受初始化疗的RAS野生型mCRC患者中，GWMS与生存相关，此外它可能是一线治疗中选择分子靶向抗体的预测因子。
纳武利尤单抗和Relatlimab治疗不可切除或转移性错配修复功能完整结直肠癌患者[5]
淋巴细胞活化基因3（LAG-3）抑制剂联合PD-1抑制剂可改善黑色素瘤患者的预后。结直肠癌（CRC）中 LAG-3表达增加与生存率降低相关。错配修复完整（pMMR）CRC肿瘤微环境（TME）中较高的黏蛋白和 PD-L1表达与LAG-3表达增加相关，回顾性分析发现阻断PD-1后PFS延长。基于此提出假设，LAG-3/PD-1 抑制可能改善pMMR CRC患者的临床结果。
本研究（NCT03642067）是一项Ⅱ期研究，纳入了既往接受过治疗的转移性pMMR CRC患者接受relatlimab（LAG-3 抑制剂）联合纳武利尤单抗（PD-1 抑制剂）治疗。患者分为3个队列，A队列：黏蛋白/PD-L1 高，B：黏蛋白/PD-L1 低，或 C：黏蛋白/PD-L1 未选择。主要终点是每个队列的ORR。
在59例可评估患者中，3例获得最佳治疗反应-部分缓解，6例达到疾病稳定，50例出现疾病进展。各队列之间的反应率无显著差异。亚组分析表明，5例仅有肺转移的患者中有2例部分缓解。对比肝转移和肺转移发现，肺转移病灶中的基线树突状细胞密度较高。纳武利尤单抗/relatlimab使瘤内细胞毒性T细胞增加。基线瘤内Tregs和ADAM10+癌细胞较低与临床反应相关。
这项研究在3个治疗队列中的均没有达到其主要终点，但确实武利尤单抗/relatlimab联合方案对 CRC TME的影响提供了关键的见解，并确定了可能从这种联合中获得更大益处的亚组。
本期关键信息总结
1、BREAKWATER研究PFS及OS结果奠定了EC+mFOLFOX6作为BRAF V600E突变转移性结直肠癌的一线治疗新标准。
2、 FIRE-3研究探索性分析结果提示分子超选或许可替代肿瘤原发部位作为指导一线靶向治疗选择的决策工具。
3、 新辅助SCRT后使用卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案治疗MSS LARC具有潜在疗效，这可能是这类患者一种替代治疗策略。
4、 JACCRO CC-13AR研究：对DEEPER研究中可用的组织标本分析发现患者全基因组DNA甲基化状态与生存时间存在相关性，它可能是一线治疗中选择分子靶向抗体的预测因子。
5、 一项武利尤单抗联合LAG-3抑制剂Relatlimab治疗不可切除或转移性pMMR结直肠癌患者的II期研究未达到主要终点。
1. Elena Elez, et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2025 May 30.
2. Lena Weiss, et al. Molecular hyperselection for optimal choice of first-line targeted therapy independent of primary tumor sidedness: An exploratory analysis of the randomized FIRE-3 study performed in RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2025 May 15;221:115399.
3. Zhenyu Lin, et al. Neoadjuvant short-course radiotherapy followed by camrelizumab and chemotherapy for locally advanced rectal cancer: 3-year survival from a phase 2 study. BMC Med. 2025 May 9;23(1):273.
4. K Ouchi, et al. Genome-wide DNA methylation status as a biomarker for clinical outcomes of first-line treatment in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: JACCRO CC-13AR. ESMO Open. 2025 May 6;10(5):105076.
5. Eric S Christenson, et al. Nivolumab and Relatlimab for the treatment of patients with unresectable or metastatic mismatch repair proficient colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2025 May 19.
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