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张薇教授：泽布替尼联合方案限时治疗，重塑高风险CLL管理新范式

06月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着BTK抑制剂的广泛应用，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局已发生显著改变。已有研究证实，BTK抑制剂、BCL-2抑制剂联合抗CD20单克隆抗体在一线治疗中疗效优异，然而在复发/难治性（R/R）CLL人群中的循证数据仍较为有限，尤其是针对既往接受过BTK抑制剂和/或维奈克拉治疗的患者。近日，CLL2-BZAG II期研究的主要终点分析结果公布，该研究评估了在R/R CLL患者中，基于微小残留病灶（MRD）引导的维奈克拉、泽布替尼和奥妥珠单抗三联方案的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授对该研究结果进行解读，详情如下。

MRD引导的三联方案实现深度缓解

这项名为CLL2-BZAG的II期临床试验共纳入了40位成年CLL患者（中位年龄为64岁），这些患者既往均接受过至少一种治疗。其中，20人（50%）曾接受BTK抑制剂、维奈克拉或两者的治疗；15人（37.5%）携带17p缺失、TP53突变，或二者兼有。19名患者在开始正式治疗前接受了推荐的苯达莫司汀减瘤治疗两个周期。

试验包括8个28天的诱导治疗周期：奥妥珠单抗（1000 mg）在第1周期的第1、8和15天给予，此后每周期第1天给予；第二周期起加入泽布替尼（160 mg），每日两次；第三周期起加入维奈克拉（400 mg），每日一次。在完成6个周期三联诱导治疗的评估后，泽布替尼和维奈克拉继续按原剂量维持治疗，每个维持周期为84天，奥妥珠单抗每三个月给予一次，直到患者连续两次检测外周血MRD不可测（uMRD）。研究的主要终点是最终评估时外周血中达到uMRD的比例；次要终点包括无进展生存期（PFS）和安全性。

在中位治疗时间为14.9个月的随访中，共有34位患者进入维持治疗阶段。其中17人实现连续两次uMRD并完成研究治疗，15人仍在接受维持治疗，2人因不良事件提前停药。uMRD和PFS的结果在不同亚组中表现出一致且良好的趋势，显示该治疗策略在高风险及多线治疗背景下均具有广泛适用性和积极意义。

在最终的疾病重新评估中，52.5%的患者（21人）在外周血中达到了uMRD。在具有高风险特征的患者中，疗效表现也相近：53.3%（8人）携带TP53异常的患者实现了uMRD；40%（8人）曾接受过BTK抑制剂、维奈克拉或两者治疗的患者实现uMRD；接受过苯达莫司汀减瘤治疗的患者中，有52.6%达到uMRD。

患者的中位PFS为29.1个月，估算的18个月PFS率为96%。在TP53异常患者（100%）、曾接受BTK抑制剂或维奈克拉治疗的患者（90%）及接受过减瘤治疗的患者（92.9%）中，PFS率无明显差异。

论文强调，以往我们总是对携带遗传异常的CLL患者给予持续治疗，以防止疾病复发。但这项研究表明，即使采用限时治疗策略，也能获得非常深度的缓解，同时让这些高风险CLL患者有机会在某段时间内停药。

此外，随着治疗时间的延长，患者的缓解程度还在进一步加深：在最终评估时、维持治疗第1周期、第2周期中，分别有47.5%、23.5%和12.5%的患者仍可检测到MRD。由于目前仍处于早期终点分析阶段，尚无法全面评估最终的uMRD达成率。预计随着维持治疗的继续，治疗反应将进一步加深，更多患者可能转为uMRD状态，这或许最终将转化为更持久的PFS。安全性方面，这一三联治疗方案总体耐受性良好，但也出现了两例因COVID-19导致的死亡。

总体而言，MRD引导的限时治疗方案，在既往接受过治疗的CLL患者中实现了深度缓解。即使是具有高风险基因特征，或曾接受过BTK抑制剂、维奈克拉或两者联合治疗的患者，治疗结果也表现相似。这项研究提示，或许并不是所有复发患者都需要长期接受无限期的治疗。

专家点评

张薇教授

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。

张薇教授：CLL2-BZAG研究为R/R CLL患者的个体化精准治疗提供了有力证据。该研究采用MRD引导的限时三联治疗策略，在既往接受过BTK抑制剂和/或BCL-2抑制剂治疗的患者中，依然实现了超过50%的uMRD，尤其在携带TP53突变等高危基因特征的患者中同样展现出良好疗效。这一结果打破了高风险患者“必须长期维持治疗”的传统观念。

从研究设计来看，该方案合理融合了奥妥珠单抗、泽布替尼和维奈克拉三种机制互补的药物，并以MRD状态作为停药参考标准，既提升了缓解深度，也兼顾了患者的治疗耐受性和生活质量。更重要的是，在中位治疗时间不长（约15个月）的背景下，仍取得了接近三年的中位PFS和96%的18个月PFS率，提示MRD引导的“短疗程、深缓解”策略具有临床可行性和持续转化潜力。

尽管仍需进一步随访以确认PFS的长期获益，该研究已初步奠定了未来高风险CLL限时治疗的新方向，并为探索“停药窗口”提供了实践模板。对于追求疗效与生活质量平衡的R/R CLL管理而言，这无疑是一项具有突破性的探索。

参考文献

Fürstenau M, Robrecht S, Schneider C, et al. MRD-guided zanubrutinib, venetoclax and obinutuzumab in relapsed CLL: primary endpoint analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood. 2025 Jan 30:blood.2024026685. doi: 10.1182/blood.2024026685. Epub ahead of print. PMID: 39883943.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静

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