肺癌是一种进展迅速、预后差的疾病，远处转移仍然是肺癌患者死亡的主要原因。 骨是肺癌转移的常见部位，30-40%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者最终会发生骨转移，其中60%的患者在诊断时就已发生骨转移[1]。骨转移会破坏骨骼，导致病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨相关事件（SRE），严重影响晚期肺癌患者的总生存期（OS）和生活质量（QoL）[2]。因此，对肺癌骨转移的早期诊断和积极干预至关重要。基于此，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院徐海鹏教授，结合其丰富的诊疗经验，深入探讨肺癌骨转移的多学科综合治疗策略，旨在为临床实践提供指导。
福建省肿瘤医院内科副主任医师
肿瘤学博士、硕士研究生导师
27区胸部肿瘤内科行政副主任
福建省肿瘤医院医务科副科长
中国抗癌协会间皮瘤专业委员会常委、罕见突变及罕见肿瘤专委会委员、肺癌专业委员会青年委员
CSCO小细胞肺癌专业委员会常委、老年肿瘤防治专家委员会委员、CSCO教育专业委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会委员
福建省抗癌协会日间治疗专业委员会副主任委员、内科专业委员会青年委员会主任委员、青年委员副主任委员、内科专业委员会委员兼秘书、免疫治疗专业委员会委员兼秘书
福建省抗癌协会青年理事会理事
肺癌骨转移患者生存期和生活质量均不理想，亟需有针对性的治疗方案
肺癌是癌症相关死亡率的主要原因，57%的患者在初次诊断时出现远处转移，5年生存率极低（5%）[3]。肺癌骨转移患者的1年和2年生存率分别为32.0%和11.3%，预后极差[4, 5]。因此，骨转移是肺癌不良预后因素之一。骨转移也为患者和医疗系统造成了巨大经济负担。 据估计，美国共有超过250，000名骨转移患者，估计这些患者每年的医疗费用约为120亿美元[6]。 因此，骨转移患者迫切需要针对骨转移的治疗，以减少SRE，最大限度地改善患者的QoL，并提高生存率。
肺癌骨转移的防治策略应采用MDT模式，福建省肿瘤医院积累丰富临床经验
肺癌骨转移的防治目标[7]是多维度的：缓解症状，预防和延缓SREs的发生，控制肿瘤局部进展和远处扩散，尽可能延长患者生存期，同时维持或改善其功能状态和生活质量。鉴于骨转移的复杂性，多学科协作诊疗（MDT）模式是最佳选择。肺癌骨转移的综合治疗主要包括全身治疗、局部治疗和骨保护治疗。
骨保护药物如双膦酸盐（BP）和地舒单抗，在肺癌骨转移治疗中占据核心地位，可通过抑制破骨细胞介导的骨吸收来抑制溶骨性病变，并作为溶骨性骨转移的基础治疗。多项研究表明，骨保护药物不仅在改善OS和延迟SRE发生方面具有优势，而且还减轻了患者的经济负担[8]。 一旦确诊肺癌骨转移，应尽早考虑并启动骨保护药物治疗。
基于化疗、靶向治疗和免疫治疗的全身治疗是控制骨转移的基础，旨在杀灭原发灶和播散入骨的肿瘤细胞。由于绝大多数肺癌骨转移患者为肺癌晚期，常多发骨转移灶，为了延长OS，同时维持生存质量，晚期NSCLC一般需要序贯系统治疗和辅助性镇痛治疗，并优先于外科和放疗等局部治疗[7]。在肺癌的系统性治疗中，传统化疗依旧重要，但基于生物标志物的个体化治疗和免疫检查点抑制剂（ICI）等新策略正逐渐受到重视，并探索出多种联合治疗方案。其中值得关注的是，尽管骨转移患者肿瘤免疫微环境偏冷，地舒单抗与ICI联合治疗具有协同作用，可显著改善NSCLC骨转移患者的预后，而不增加免疫相关不良事件（irAE）的发生率[9]。
手术和放射治疗是骨转移瘤的局部治疗方式，可明显缓解骨痛，改善患者局部功能。放射治疗是针对有症状的溶骨性病灶、濒临或已发生病理性骨折的部位以及脊髓压迫的姑息性治疗，能有效缓解疼痛、解除神经压迫。骨转移的手术治疗通常仅用于有完全性病理性骨折或病理性骨折倾向的病灶，并且手术干预应符合治疗目标。对于经严格选择的晚期肺癌且骨转移灶是唯一转移灶的患者，整块切除转移灶可使局部肿瘤控制最佳，持久缓解疼痛，并可能延长患者生存期。
福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科作为省内领先的肺癌诊疗中心，拥有3个病区、开放床位98张，现有医师38名，其中包括主任医师9名、副主任医师15名，其中博士6名、硕士19名。科室建立了完善的MDT模式，常规联合影像科、放疗科、骨科、病理科、核医学科等相关科室专家，为肺癌骨转移患者量身定制个体化、精准化的综合治疗方案。科室在全国也具有可观的学术影响力，不仅牵头成立了中国南方肿瘤协作组肺癌专业委员会，还在全国17个省份，99家医疗中心，启动了10余个多中心临床研究。更值得一提的是，科室还定期邀请肺癌领域国际顶尖专家香港中文大学莫树锦教授参与MDT病例讨论与专业指导，确保患者获得与国际同步的先进治疗理念和技术。
骨保护药物在肺癌骨转移中占据核心地位，地舒单抗获得多指南联合推荐
RANKL（核因子κB受体活化因子配体）精密调控破骨细胞的分化、功能与存活。在病理状态下，RANKL信号通路的过度激活将诱导破骨细胞活性异常增强，继而引发加速的骨吸收和局部骨结构破坏，最终导致SREs的发生[10]。地舒单抗是一种全人源IgG2单克隆抗体，其通过特异性结合并中和RANKL，有效阻断RANKL与其在破骨细胞及其前体细胞表面的受体RANK的相互作用，从而抑制破骨细胞的功能，进而有效遏制系统性骨吸收和肿瘤相关的局部骨破坏。地舒单抗于2010年获得FDA批准用于预防实体瘤中SRE发生，在肺癌骨转移的治疗中也显示出重要价值。
地舒单抗的疗效和安全性已在大型国际临床试验中得到证实。Study 244研究是一项探究地舒单抗对比唑来膦酸治疗实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者的随机、对照的全球多中心、大型III期临床试验。Study 244入组超800例肺癌骨转移患者，占入组实体瘤患者51%，其中近9成患者已接受全身系统性治疗。结果显示[11]，与唑来膦酸相比，地舒单抗能更有效地延迟首次SRE发生时间（HR，0.81; 95% CI，0.68 - 0.96）以及至首次和后续SRE的时间（RR，0.85; 95% CI，0.72 - 1.00）。在患者生存获益方面，地舒单抗可延长肺癌骨转移患者中位OS至8.9个月，较唑来膦酸组延长1.2个月，其中，NSCLC骨转移患者中位OS可达9.5个月，较唑来膦酸组延长1.5个月[12]。
基于充分的循证医学证据，地舒单抗已被国内外多个权威指南（如美国国立综合癌症网络[NCCN]指南、欧洲肿瘤医学学会[ESMO]指南、美国临床肿瘤学会[ASCO]指南、中国临床肿瘤学会[CSCO]指南等）推荐用于实体瘤骨转移（包括肺癌骨转移）患者，以预防SREs的发生。
总结与展望
肺癌骨转移是临床面临的严峻挑战，严重影响患者的生活质量和总体生存。以多学科协作为基础的综合治疗是提升疗效的关键。骨保护药物，特别是以地舒单抗为代表的RANKL抑制剂，通过精准靶向骨破坏的关键环节，在预防和延缓SREs发生、改善患者生活质量方面发挥着不可替代的重要作用，并有望为肺癌骨转移患者带来更多的生存获益。
展望未来，随着对肺癌骨转移发生发展机制的深入理解，以及新型治疗药物（如新型骨保护药物、更优效的全身治疗方案）的不断涌现和治疗策略的持续优化，肺癌骨转移患者的预后和生活质量必将得到进一步改善。通过早期识别、精准评估和个体化的全程管理，我们期待为更多肺癌骨转移患者点亮希望之光。
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