随着肝细胞癌（HCC）发病率的持续走高，晚期HCC的治疗一直是临床面临的巨大挑战。在靶免治疗时代，如何进一步提升疗效、改善患者预后成为亟待解决的问题。在2025年ASCO年会上，一项关于依沃西单抗联合肝动脉灌注化疗（HAIC）一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的前瞻性、单臂II期临床研究入选摘要，为uHCC的治疗带来了新的曙光。【肿瘤资讯】特邀该研究的主要研究者之一，天津医科大学肿瘤医院李慧锴教授，就这项研究的立项初衷、关键疗效数据、安全性以及未来展望进行深入解读。
本期特邀嘉宾——李慧锴教授
天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤科、副主任医师、硕士研究生导师
天津市肿瘤医院空港医院、肝胆胰肿瘤科科主任
天津市互联网医学科普协会肝胆外科学科普专业委员会主任委员
天津市抗癌协会肝胆专业委员会秘书长
国际肝胆胰协会中国分会首届青年委员会常务委员
中国抗癌协会加速康复肿瘤外科专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委
中国微循环学会肝脏微循环专业委员会常委
西北肝胆胰联盟常委
天津市输血协会外科输血专业委员会常委
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员
白求恩基金项目评审委员
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依沃西单抗与HAIC联用，源于晚期肝癌未满足的临床需求
Q1：依沃西单抗联合肝动脉灌注化疗（HAIC）一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的这项前瞻性、单臂II期临床研究，在2025年ASCO年会上入选了摘要。能否请您介绍一下这项研究的立项初衷是什么？在当前uHCC治疗领域，有哪些未被满足的临床需求促使您和您的团队探索依沃西单抗与HAIC的联合治疗模式？
李慧锴教授：在晚期HCC的治疗策略中，我们认为系统治疗与局部治疗同等重要，尤其在靶免治疗时代，靶向药物、免疫疗法与介入治疗均是不可或缺的组成部分，且常常能发挥协同效应。然而，对于特定患者群体，例如伴有门静脉癌栓、肝静脉癌栓或胆道转移的患者，单纯的系统性靶免治疗效果往往不尽如人意，其客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）仍有较大提升空间。这正是我们观察到的一个亟待解决的临床需求。
HAIC作为一种局部介入治疗模式，其独特优势在于能够将高浓度的化疗药物直接、精准地输送到肝脏肿瘤部位。这种给药方式不仅够明显提高药物在肿瘤局部的浓度，从而增强抗肿瘤效果，还能有效减少药物对全身的毒副作用。因此，HAIC在联合系统治疗晚期HCC方面，已展现出良好的应用前景，受到广泛认可。
依沃西单抗是一种创新性的PD-1/VEGF双特异性抗体，可以同时靶向程序性死亡受体-1（PD-1）和血管内皮生长因子A（VEGFA）这两个在肿瘤发生发展中发挥关键作用的靶点，实现双重机制的抗肿瘤作用。这种设计可以将贝伐珠单抗与PD-1抑制剂的联合用药机制整合于单一药物之中。依沃西单抗通过抑制VEGF，能够有效阻断肿瘤血管生成，从而切断肿瘤的血液和营养供应。与此同时，它还能重塑肿瘤微环境，使其更有利于免疫细胞的浸润和活化。PD-1靶点的创新性结合，则能进一步增强免疫抑制剂的协同抗肿瘤效应。这种独特的双重作用机制有望产生放大的生物学抗肿瘤效果，提供更为全面、有效的抗癌策略。目前，依沃西单抗已在多种癌种中展现出良好的安全性和有效性，如在肺癌等瘤种中，其疗效数据优于PD-1抑制剂。
基于依沃西单抗的双机制优势和HAIC局部高效化疗的特性，我们提出将二者联用，探索系统治疗与局部治疗结合的新策略，旨在提升ORR和DCR，增加肿瘤转化手术机会，最终改善晚期HCC患者的长期预后。
突破性疗效数据：
高ORR与令人振奋的手术转化率
Q2：研究结果显示，在接受至少3个治疗周期并进行至少一次影像学评估的12例患者中，RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）达到41.7%，疾病控制率（DCR）为91.7%；mRECIST评估的ORR更是高达75.0%，DCR为91.7%。此外，手术转化率达到了58.3%。能否请您深入解读这些关键疗效数据，并结合目前uHCC治疗的现状，阐明依沃西单抗联合HAIC在改善uHCC患者预后方面的潜力。
李慧锴教授：在本研究中期分析中，12例接受至少3个治疗周期并完成影像学评估的晚期HCC患者显示出积极疗效。按RECIST v1.1标准评估，ORR为41.7%，DCR高达91.7%；而根据mRECIST标准，ORR进一步提升至75.0%，DCR维持91.7%。mRECIST可更精准地反映肿瘤活性坏死情况，与患者长期预后相关性更强，因此75%的ORR代表依沃西单抗联合HAIC已明显诱导肿瘤坏死，预示着更为积极的治疗反应。
本研究的另一大亮点在于实现了58.3%的手术转化率。我们深知，当前晚期HCC的系统治疗方案虽然种类繁多，但其手术转化率普遍偏低，这常常是外科医生在临床实践中面临的严峻挑战。例如，部分酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物可能因剂量较大而导致患者耐受性不佳；而贝伐珠单抗则存在增加出血风险的顾虑。这些因素均可能影响后续手术转化的可行性。依沃西单抗的优势在于其展现出良好的安全性特征，并具备快速起效的特点，能够有效控制肿瘤负荷，从而为后续手术创造更为有利的条件。我们通过这种创新联合治疗模式发现，近六成的原本被认为无法接受手术切除的患者，最终成功转化为可手术病例，且这种转化方式被证实是相对安全的。这无疑代表了晚期HCC治疗预后领域的一项突破性进展，为患者带来了新的治疗希望。
结合目前一线治疗中靶免联合方案或小分子TKI治疗的研究数据可见，依沃西单抗联合HAIC由于整合了局部HAIC治疗，使得ORR实现了明显提升。依沃西单抗在实现免疫调节和抗血管生成的高效协同作用的同时，并未增加相应的药物不良反应负担。这种兼具靶向与免疫的双重机制加之局部介入的联合，有望通过提升缓解率和疾病控制率，从而为后续手术创造更有利的时间窗和操作条件。综上所述，我们坚信依沃西单抗联合HAIC在改善晚期HCC患者预后方面具有巨大潜力，有望在未来的临床实践中成为一线治疗的重要策略，从而为患者带来更好的长期获益和生存质量。
安全性可控：为优化治疗顺序与间隔奠定基础
Q3：研究结果中，依沃西单抗与HAIC联合治疗的安全性如何？在实际应用中，如何把握两者的治疗顺序和间隔时间以优化患者获益？
李慧锴教授：在药物安全性方面，我们高度关注依沃西单抗与HAIC联合治疗的耐受性，因为这直接关系到患者的治疗依从性以及后续治疗方案的可行性。我们深知，传统药物如贝伐珠单抗在临床应用中确实存在增加出血风险的顾虑，而TKI类药物也常伴随多种不良反应，包括消化道反应、皮疹、高血压等。此外，患者在使用这些药物时通常需要较长的停药间隔，这会影响手术安排和治疗连续性。
依沃西单抗的优势在此得以凸显：首先，其安全性高。作为一种将两种靶点合而为一的创新药物，依沃西单抗本身的不良反应发生率相对较低。在我们的临床试验中，我们未观察到任何3~4级的不良反应。这意味着患者在接受治疗期间，能够保持较好的生活质量和身体状态。
其次，它不影响手术进程。我们发现，在治疗过程中，没有一例患者因用药导致手术被迫中止，也未出现因不良反应而改变患者预后的情况。这对于需要转化手术的晚期HCC患者至关重要，因为它确保了治疗方案的连贯性，并有助于实现最终的手术目标。
最后，介入操作的安全性也得到了充分保障。在HAIC操作过程中，我们未发现明显的出血风险增加，亦未观察到术后并发症的增多。这进一步验证了依沃西单抗与HAIC联合治疗的整体安全性。当然，为进一步保障安全性，术前的胃镜检查仍是必要的，以排除潜在的消化道出血风险。
在实际应用中，关于依沃西单抗和HAIC的治疗顺序和间隔时间，我们的经验是，两者可以基本实现同时进行。例如，患者住院后，我们可以在第一天开始依沃西单抗治疗，第二天随即进行HAIC。由于药物本身的良好安全性以及介入模式并不会明显增加出血风险，我们对这种短间隔甚至同步治疗方案的安全性有充分把握。总体而言，依沃西单抗的安全性特性，使其在与HAIC联合治疗晚期HCC时，能够为患者提供一个更安全、更便捷的治疗选择。
展望未来：
重塑uHCC临床实践与深入研究方向
Q4：鉴于依沃西单抗联合HAIC在uHCC一线治疗中展现出的疗效和可接受的安全性，基于目前的发现，展望未来，这项研究将如何影响uHCC的临床实践？下一步的研究重点是什么？
李慧锴教授：鉴于依沃西单抗联合HAIC在uHCC一线治疗中展现出的令人印象深刻的疗效和可接受的安全性，我们对这项研究如何影响未来的临床实践充满期待。
首先，基于高达75%的ORR和58.3%的手术转化率数据，本研究方案有望成为晚期肝癌患者的良好治疗选择，尤其是为肝内病灶广泛或预后较差的患者带来了新希望。该药物在实现靶向与免疫治疗双重作用的同时，保持了较低的不良反应发生率，这正是我们一直追求的目标。其与HAIC的结合不仅提高了有效率，同时提升了手术转化率，这种系统+局部的靶免联合介入治疗模式，以其单一药物多重机制的优势，简化了治疗流程，有望使更多患者获益。
其次，这项研究也积极推动了多学科协作（MDT）的深度融合与实践。MDT的核心在于各学科专家紧密协作，共同为患者制定最优化的个体化治疗方案。本临床试验在不到一年内取得显著成果，充分展现了团队强大的协作能力，也再次印证了面对复杂肿瘤时，多学科团队的紧密配合是改善患者预后的关键趋势。
再者，本研究预示着肝癌治疗模式的转变。随着对肝癌认识的深入，我们发现局部治疗在实现手术转化、肿瘤缩小和延长总生存期方面具有重要作用。未来的趋势将是局部治疗（如HAIC）与系统性靶向、免疫治疗的结合。依沃西单抗联合HAIC完美契合这一模式，其高转化率和相对安全的策略符合当前转化治疗的大方向。这种简单明了的系统单药治疗方案，将促进更多患者向更好治疗模式的转变，并减少不良反应发生。
展望未来，作为一项II期临床试验，我们需要开展大规模III期研究，验证依沃西单抗是否优于现有标准治疗模式。若成功，这将证明双抗药物在系统治疗中的广泛前景，可能推动三抗或ADC药物取代传统方案，提高肝癌治愈率。随着生物标志物和精准治疗的普及，我们将研究哪些标志物（如PD-1、VEGF、TMB、ctDNA）能够更好地预测获益，并进一步优化HAIC治疗策略，探索更高效的药物组合，以期提高有效率或缩短灌注时间。
本研究首次探索了依沃西单抗联合HAIC应用于肝癌的疗效和安全性，为肝癌治疗提供了新的思路和应用场景。我们期待与更多中心合作开展大型III期研究，这有望改写肝癌治疗指南。相信随着靶免联合治疗模式的日益普及和MDT团队的持续进步，肝癌的整体预后在2030年之前有望实现明显改善。
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