肺外神经内分泌癌（epNEC）是一类侵袭性极强的恶性肿瘤，可发生在肺外各个身体部位，如胃肠胰腺、泌尿生殖系统等。对于晚期epNEC，一线治疗主要采用含铂化疗方案，虽客观缓解率可达60%~70%，但缓解持续时间较短，中位无进展生存期仅约4~6个月。而针对二线及以后的患者，目前缺乏标准治疗方案，临床多以化疗为主，其客观缓解率仅为20%~30%，疗效十分有限[1]。由于epNEC具有罕见性和异质性特点，给临床研究带来极大挑战，因此该治疗领域迫切需要创新药物，以使患者获得更优的生存益处。
2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了多项关于epNEC人群的最新临床研究结果，为epNEC的精准治疗带来崭新的希望。本文特邀西安交通大学第一附属医院的吴胤瑛教授，深入解析ASCO年会上公布的T细胞衔接器（TcE）、抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体（BsAb）等新兴疗法在epNEC人群中的临床研究探索，挖掘DLL3、SEZ6等靶点在epNEC治疗领域的潜在临床价值。希望能为临床医生提供全面的学术视角，以期更好地理解和应用这些创新疗法。
专家介绍
吴胤瑛 教授
副主任医师，医学博士
西安交通大学第一附属医院肿瘤内科
CSCO胆道肿瘤专家委员会常委
CSCO神经内分泌肿瘤专委会委员
CSCO青年专家委员会委员
CSCO结直肠专家委员会委员
国家药品食品监督管理局临床试验现场数据核查专家
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委会委员
陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗青年委员会主任委员
陕西省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业青年委员会副主任委员
陕西省抗癌协会综合治疗专业青年委员会副主任委员
深入探讨DLL3靶点疗效预测功能，TcE疗法在肺外神经内分泌癌再破局
Delta样配体3（DLL3）是Notch信号通路的抑制性配体，其高表达时对神经内分泌癌（NEC）肿瘤表型维持及发生发展意义重大[2]。正常成人细胞表面几乎不表达DLL3，但其在各部位NEC肿瘤细胞表面广泛存在。在肺NEC中，约75%~80%的小细胞癌（SCLC）患者表达DLL3[3]；胃肠胰、膀胱、前列腺、宫颈等部位的epNEC患者，DLL3表达比例为68%~81%[4]。这使得DLL3成为NEC理想的治疗靶点。目前，DLL3靶向TcE类药物在SCLC人群中的疗效探索如火如荼，而在epNEC群体中，其临床价值仍需进一步探索。
1438.1研究：Obrixtamig单药治疗在二线及以后epNEC中的I期临床研究（Abstract 3004）
Obrixtamig（BI 764532）是一种DLL3/CD3 IgG样双特异性TcE，通过同时结合肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3来诱导肿瘤细胞裂解。1438.1研究（NCT04429087）是一项正在进行的I期剂量递增试验，其中纳入了DLL3阳性（DLL3+）肺部和肺外NEC患者，这些患者对标准治疗无效。今年ASCO会议公布的数据重点关注了Obrixtamig在epNEC患者中的治疗效果，基于DLL3表达情况对epNEC的疗效和安全性差异进行了分析[5]。
Obrixtamig通过静脉注射，采用多种剂量递增方案（RA、RB1、RB2、RB3），直至疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性。DLL3高表达定义为≥50%的肿瘤细胞被DLL3抗体（SP347，Roche Diagnostics）染色。截至2024年6月21日，共纳入60例epNEC患者，其中DLL3高表达组和DLL3低表达组各30例。患者来源包括胃肠胰腺（GEP）：45.0%，泌尿生殖系统（GU）：30.0%，其他/原发灶不明：25.0%。两组患者的基线特征（如中位年龄、既往治疗线数）平衡。所有患者均接受过既往全身治疗，其中DLL3高表达组和低表达组均有30.0%的患者接受过>2线治疗。
数据显示，DLL3高表达患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR）均显著高于DLL3低表达患者。
DLL3高表达组（n=30）：ORR 40.0%（95%CI：25%~58%），DCR 67%（95%CI：49%~81%）（图1），中位DoR 7.9个月[95%CI：6.2个月~不可评估（NE）]。
在DLL3高表达患者中，胃肠胰腺和泌尿生殖系统epNEC患者的ORR最高，分别为50.0%和60.0%。有7例DLL3高表达患者仍在接受治疗。DLL3低表达组（n=30）：ORR 3%（95%CI：1%~17%），DCR 27%（95%CI：14%~44%）（图1），中位DoR 2.8个月（95%CI：NE~NE）。
安全性方面，大多数治疗相关不良事件（TRAE）为轻度至中度，且DLL3高表达组和低表达组之间的安全性可比。在DLL3高表达组，≥3级TRAE发生率为23.3%，≥3级CRS发生率为3.3%，≥3级神经毒性[包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）]发生率为6.7%。
高级别NEN新靶点，SEZ6靶向ADC药物初步探索
人类癫痫相关同源物6（SEZ6）是神经内分泌肿瘤组织中特异性表达的跨膜蛋白。正常情况下，其主要在神经系统（脑、垂体等）表达，参与神经树突形成及信号传递，而在气管、心脏、胃等大多数组织中低表达；但在神经内分泌肿瘤中，SEZ6表达显著升高[6]，因此SEZ6靶点被视为神经内分泌肿瘤潜在的治疗靶点。
NCT05599984：ABBV-706在复发/难治性高级别NEN中的I期临床研究（Abstract 105）
ABBV-706是一种靶向SEZ6靶点的ADC药物，有效载荷为强效拓扑异构酶1抑制剂。NCT05599984是一项I期剂量递增和扩展队列研究，在晚期实体瘤患者中开展。本次ASCO大会主要报道了ABBV-706在复发/难治性高级别神经内分泌肿瘤（NEN）患者中的疗效及安全性[7]。
患者通过静脉注射接受1.3~3.5 mg/kg ABBV-706，每3周一次。截至2025年1月3日，共有65例NEN患者入组，其中包括大细胞NEC、胃肠胰NEC（GEPNEC）、甲状腺髓样癌（MTC）、神经内分泌前列腺癌（NEPC）、NET G3和其他NEC。患者中位既往治疗线数为3（范围1~8）。
在65例NEN患者中，整体ORR为36.9%，中位DoR为6.37个月（95%CI：4.44~9.46个月），中位无进展生存期（PFS）为7.62个月（95%CI：5.52~8.31个月）（图2）。不同NEN亚型ORR表现有一定差异：NEPC亚组为60.0%（3/5），GEPNEC亚组为23.1%（3/13），NET G3亚组为33.3%（2/6）。
所有级别治疗期间不良事件（TEAE）发生率为95%，其中≥3级TRAE发生率为79%。最常见的血液学TEAE包括贫血（所有级别/≥3级：60.0%/49.2%）、中性粒细胞减少症（所有级别/≥3级：50.8%/41.5%）、血小板减少症（所有级别/≥3级：33.8%/20.0%）等。未判定的肺炎/间质性肺病发生率为3%（其中≥3级1例）。ABBV-706的安全性特征在各个NEN亚型中相似。
免疫治疗挑战“冷肿瘤”，PD-L1/4-1BB BsAb在epNEC展现有效信号
4-1BB是T细胞表面一种激活型免疫检查点分子，也称为CD137，主要在抗原启动的T细胞上表达。PD-L1是PD-1的配体，可以抑制CD8+T细胞增殖，帮助肿瘤免疫逃逸。同时靶向PD-L1和4-1BB一方面可以解除PD-1/PD-L1免疫抑制，同时通过4-1BB共刺激作用有效聚集和激活T细胞，增强免疫性抗肿瘤活性，以期改善双特异性抗体在epNEC等“冷肿瘤”中的治疗效果[8]。
NCT06157827：LBL-024联合标准治疗（SOC）在晚期NEC一线治疗的Ⅰb/Ⅱ期临床研究（Abstract 2500）
LBL-024是一款PD-L1/4-1BB双特异性抗体。ASCO大会报道了LBL-024的一项在晚期NEC人群中开展的剂量递增（Ⅰb期）和剂量优化/扩展（Ⅱ期）临床试验的初步结果，评估了不同剂量水平LBL-024联合EP/EC（每三周一次）治疗一线晚期NEC患者的疗效及安全性[9]。
截至2025年4月15日，Ⅰb期共入组15例患者（包括SCLC、MiNEN及epNEC），Ⅱ期共入组40例epNEC患者。在52例疗效可评估患者中，ORR为75.0%，DCR为92.3%（表1）。其中，共18例epNEC患者接受15mg/kg（RP2D）LBL-024与EP/EC联合治疗，一线治疗ORR达到83.3%（15/18），DCR为100%（18/18）（表1）。
表1. NCT06157827疗效分析（截至2025年4月15日）
在15mg/kg（RP2D）剂量水平，所有级别TRAE发生率为100%，其中≥3级TRAE发生率为76.9%。免疫相关不良反应（irAE）发生率为34.6%（≥3级irAE发生率为15.4%）。
专家点评
晚期epNEC作为一种罕见的、高度异质性的“冷肿瘤”，长期面临治疗方案缺乏、疗效有限的临床挑战。2025 ASCO大会公布的DLL3/CD3 TcE、SEZ6 ADC和PD-L1/4-1BB BsAb等研究数据为epNEC靶向治疗带来了重要突破，从不同角度为当前epNEC治疗的困境提出解决思路。
一方面，epNEC缺乏广泛的驱动基因突变，因此限制了传统靶向治疗在epNEC治疗领域的应用[10]。然而，DLL3及SEZ6等靶点在神经内分泌癌细胞上具有异常性过表达，而在正常组织中表达有限。靶向这些肿瘤特异性抗原的药物设计为epNEC的精准治疗提供了新的可能[4,6]。Obrixtamig在epNEC中的I期剂量爬坡研究结果，特别是其在DLL3高表达患者中展现出的40%的ORR和7.9个月的DoR，为epNEC后线治疗的未满足需求带来了突破。更重要的是，该研究提示DLL3高表达（定义为≥50%肿瘤细胞DLL3阳性）与Obrixtamig在epNEC人群中的疗效具有潜在关联（高表达组ORR 40% vs 低表达组ORR 3%）[5]，为后续临床试验的人群选择提供了证据，也强烈提示DLL3表达在epNEC中可能具有重要的预测性生物标志物价值，可能作为未来临床筛选潜在获益患者的工具。值得注意的是，在SCLC人群中开展的临床试验似乎并未观察到DLL3表达对靶向DLL3的TcE药物的疗效具有影响[11]，这种差异恰恰强调了在不同肿瘤类型中进行DLL3表达检测和患者分层的必要性，这对于实现epNEC的精准治疗至关重要。
另一方面，传统免疫治疗，如PD-(L)1免疫检查点抑制剂，在epNEC这类“冷肿瘤”中的治疗效果尚未得到临床证据支持。然而，TcE及BsAb等新一代免疫疗法为epNEC的各线治疗注入新的活力。Obrixtamig作为DLL3/CD3 TcE，通过桥接epNEC肿瘤细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3，有助于将T细胞重定向至epNEC肿瘤细胞附近，重塑肿瘤微环境，激活免疫杀伤[5]。另一方面，LBL-024双抗从机制上可以同时通过结合PD-L1和4-1BB解除肿瘤微环境的免疫抑制状态，并促进T细胞活化，以增强抗肿瘤免疫反应[9]。
尽管DLL3、SEZ6和PD-L1/4-1BB等靶向治疗为epNEC患者带来了全新希望，但该领域仍存在诸多值得进一步探索的方向。基于epNEC的肿瘤异质性（包括细胞亚型异质性、部位异质性、肿瘤内部异质性等），深入研究DLL3和SEZ6等新兴靶点在不同类型epNEC中的表达差异以及动态变化监测至关重要。同时，对于潜在具有疗效预测性功能的靶点，未来仍需建立标准化的检测方法和阈值界定，以指导患者精准筛选。另外，随着靶向药物临床研究的不断深入，对于耐药机制的研究以及克服耐药策略的探索也至关重要。鉴于epNEC的罕见性，推动国际性epNEC登记数据库的建立有助于整合真实世界数据，进一步支持epNEC治疗领域的药物研究和临床开发。随着对epNEC肿瘤生物学和免疫微环境认识的不断加深，epNEC患者将实现从“无药可用”到“精准治疗”的历史性跨越。
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(ASCO) Meeting; May 30–June 3, 2025. Chicago, IL.
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审批编号：SC-CN-16818
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