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中肿徐瑞华、王峰教授团队发现：三联CAP新方案破译实体瘤免疫微环境重塑难题

06月07日

来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号

2025年6月2日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰教授团队在肿瘤学权威期刊Cancer Discovery《肿瘤发现》发表了题为“血管正常化增强组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合免疫治疗在实体瘤中的抗肿瘤效应”的突破性研究。该研究系统阐明了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）联合抗血管药物与免疫检查点抑制剂的协同作用机制，创新性提出“CAP三联方案”（HDACi+抗血管药物+PD-1抗体），为免疫治疗不敏感的实体瘤提供了潜在的耐药逆转新策略。

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免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的突破性进展为肿瘤治疗带来革命性改变，但其在实体瘤中的疗效仍面临瓶颈。尤其是消化道肿瘤，基本都是冷肿瘤，免疫治疗单药有效率低，这与其独特的免疫抑制性微环境密切相关，亟需通过联合治疗策略提高疗效。研究团队前期长期致力于逆转消化道肿瘤免疫治疗耐药的探索，前期研究提示抗血管治疗与PD-1抗体联用可部分改善晚期pMMR/MSS肠癌患者疗效（客观应答率从免疫治疗单药的2%左右提升至15.2%），但仍未突破实体瘤免疫治疗瓶颈。

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振奋！这项中肿研究，提高难治性结直肠癌疗效，延长生存期，优化治疗策略

表观遗传调控异常在肿瘤发生发展以及免疫调节中起着重要作用。研究发现HDACi具有增强肿瘤细胞免疫原性，改善效应免疫细胞功能等作用，为突破免疫治疗耐药提供了新思路。在血液系统肿瘤患者中，HDACi与PD-1抗体的联合使用也表现出良好的疗效。然而，这一联合方案在多种实体瘤中的尝试却一直以失败告终，提示表观遗传调控与实体瘤微环境存在复杂的交互作用，亟待进一步探索。

针对以上科学问题，研究团队利用结直肠癌基因工程小鼠模型iKAP等临床前模型，结合ATACseq，scRNAseq等高通量测序，发现HDACi能促进CD8+ T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，但是同时也促进了血管的异常新生，这些功能不健全的血管阻碍了杀伤性CD8+ T细胞浸润到肿瘤核心，这种“双刃剑”效应导致单独使用HDACi联合PD-1抗体时难以产生明显协同疗效。因此，研究团队创新性整合抗血管生成治疗，提出CAP三联新方案，重塑实体瘤免疫微环境，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，协同增敏免疫治疗，为免疫治疗不敏感的实体瘤患者提出了新的潜在治疗策略。

研究团队发现，HDACi能通过增加靶基因组蛋白乙酰化水平，开放转录的方式，促进CD8+ T细胞的颗粒酶B、干扰素-γ等杀伤性分子的表达，体外促进其对肿瘤细胞的杀伤功能。然而，体内研究却发现HDACi与PD-1抗体之间没有明显的协同效应。进一步的机制探索发现，HDACi同时上调了肿瘤相关巨噬细胞中血管内皮生长因子A（VEGFA）的转录，导致肿瘤微环境中大量异常血管生成，这些异常血管壁结构不完整、渗漏性强、血流灌注差，空间分析提示杀伤性CD8+ T细胞仅能浸润到肿瘤的边缘，无法进入肿瘤核心发挥效应。联合抗血管生成治疗之后，HDACi的“异常血管生成负性效应”得以解除，能在促进CD8+ T细胞杀伤功能的同时，促进其浸润到肿瘤核心。体内实验证实相比于任意双药治疗，CAP三药新方案均体现出更强的抗肿瘤效应。这一效应也在肠癌、黑色素瘤、肺癌等实体瘤模型中均得到验证，提示CAP新方案的普适性和外推性。

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研究模式图

针对这一新方案，研究团队也发起了一项在标准治疗失败的晚期pMMR/MSS肠癌患者中的临床研究（CAPability-01，NCT04724239），对比HDACi+PD-1抗体的CP疗法与在此基础上联合抗血管治疗之后的CAP疗法的疗效差异。结果显示，CAP三药新方案组患者18周无进展率显著高于两药组（64.0% vs. 21.7%），中位无进展生存期长达7.3个月，近5倍于两药组的1.5个月。该研究进一步在临床试验中验证了CAP三药新方案的优效性和安全性，该研究于2024年3月发表于医学权威期刊Nature Medicine《自然医学》。

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徐瑞华、王峰团队原创免疫治疗新方案破局晚期肠癌治疗困境

基于以上发现，研究团队已进一步启动多项关键临床研究：

①CAPability-02临床研究（NCT05768503）：在一线治疗失败的pMMR/MSS肠癌患者中，对比CAP联合治疗新方案与常规二线化疗联合靶向治疗（FOLFIRI+贝伐珠单抗）的疗效差异。

②CAPability-03临床研究（NCT06497985）：在二线及以上治疗失败的pMMR/MSS肠癌患者中，对比CAP联合治疗新方案与常规靶向治疗呋喹替尼的优效性研究。

③在进展期的食管癌、胃癌和胃食管交界部肿瘤等其他实体瘤中探索CAP新方案的有效性和安全性（NCT05163483）。

综上，研究团队聚焦逆转实体瘤免疫治疗耐药的临床需求，发现由于肿瘤免疫微环境的复杂性，药物对不同细胞类型产生差异化效应，其细胞响应往往难以呈现统一规律。因此在评估药物联用疗效时，系统地考量了不同免疫微环境特征，揭示了表观遗传调控与血管微环境的交互作用机制，创造性地提出了CAP三联新方案，并开展临床研究验证了该方案的有效性。本研究也为新型多药联用策略开发提供了指导——“临床问题为导向-临床前探索-多组学验证-临床转化“的闭环研究模式，推动了抗肿瘤联合疗法的创新突破，展现了中国科研团队多年的积累。

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授为本文共同通讯作者；汪敏医师、陈衍行医师、田麟研究员、伍宸仪博士、陈嘉颖博士、胡佳佳博士后为共同第一作者。

徐瑞华教授

中国医学科学院学术咨询委员会学部委员，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，教授，博士生导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任。中国临床肿瘤学会第四届理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会肿瘤内科学专业委员会主任委员，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国临床肿瘤学会第二届肠癌专委会主任委员，中国临床肿瘤学会胃癌专委会首届主任委员。以最后通讯作者在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Medicine（4）、Nature Materials、Lancet Oncology（2）、Cancer Cell（3）、Annals of Oncology (2) 等发表IF>20分论文55篇，成果被写入85 部国际指南，连续3年入选科睿唯安（Clarivate）全球高被引科学家，连续7年入选中国高被引学者榜单，H指数90。以第一完成人获得国家科技进步二等奖2项，中华医学科技奖、教育部科技奖及广东省科技奖等省部级一等奖共7项。获得第三届全国创新争先奖、何梁何利基金科学与技术奖、谈家桢临床医学奖、吴阶平医学创新奖以及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。

王峰教授

中山大学肿瘤防治中心院长助理、内科主任、主任医师、教授，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI，博导。主持国家杰出青年科学基金，获“科学探索奖”、“中国青年女科学家奖”、广东青年五四奖章等。兼任中国抗癌协会青年理事会副理事长、中国临床肿瘤学会理事、中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会常委等。长期致力于消化道肿瘤的精准化治疗和免疫治疗增效研究，以通讯作者或第一作者，在Nature Medicine、 Cancer Cell、Cell、Journal of Clinical Oncology、JAMA Oncology、Annals of Oncology、The Lancet Gastroenterology and Hepatology 等杂志发表论文多篇。成果获国家科技进步奖二等奖（第2）、中国医学科学院“2022年度重要医学进展”奖（第1）等。作为专家组主要成员制定了ESMO泛亚洲胃癌指南、中国CSCO结直肠癌指南、卫健委结直肠癌诊疗规范等指南或规范。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
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